보산진 "산발성 알츠하이머 치매 치료 새 접근법 제시" [세상을 깨우는 발견]

성균관대 의대 안지인 교수 연구팀, '독성 아밀로이드 베타 제어' 기전 최초 규명

[유창재 기자]

고령화 사회가 되면서 기하급수적으로 늘고 있는 국내 치매 환자는 현시점 100만 명, 2060년 346만 명, 2070년에는 338만 명까지 증가할 것으로 예상된다.

이런 가운데 치매의 대표 병변인 '독성 아밀로이드 베타'를 제어할 수 있는 분자적 기전을 국내 연구진이 최초로 규명함으로써 유전적 변이(가족력) 없이 노화 등 다양한 요인에 의해 발생하는 산발성 알츠하이머성 치매의 새로운 치료 접근법을 제시했다.

참고로, '아밀로이드 베타'란 아밀로이드 전구 단백질(APP)에서 효소의 작용을 통해 절단되어 생성되는 조각으로, 이 단백질은 뇌에서 비정상적으로 축적되는 경향이 있다. 이와 함께 세포에 독성을 유발하고 신경세포의 기능과 생존에 손상을 준다고 한다.

▲ 산발성 알츠하이머병에서 단백질 절단현상에 의한 EBP1 발현 저하와 그로인한 독성 아밀로이드 베타 생성 및 축전 기전을 나타내는 모식도. 정상 뇌(혹은 대조군 야생형 마우스의 뇌)에서는 EBP1이 일정 수준 발현하고 있어, 아밀로이드 전구 단백질이 감마 시크리타제에 의해 절단되지 않도록 그 결합을 저해한다. 그러나, 알츠하이머성 치매 환자의 뇌(혹은 전뇌 특이적 EBP1 유전자 결손 마우스의 뇌)에서는 EBP1 단백질이 활성화된 아스파라진 엔도펩티다제에 의해 비정상적인 절단이 일어나게 된다. 이 때 생성된 절편은 더이상 감마 시크리타제에 의한 아밀로이드 전구 단백질의 절단을 억제하지 못해서, 신경세포 독성을 유도하여 알츠하이머성 치매 병변을 증가시킴을 확인하였다. 더 나아가 알츠하이머 마우스 모델에 야생형과 절단되지 않는 형태의 EBP1의 과발현을 통해 기능을 복원시켜 주었을 때, 아밀로이드 베타 병변 감소와 인지 기능 개선의 결과를 통해 EBP1 단백질의 신규 치료 타겟 가능성을 ⓒ 한국보건산업진흥원 제공

한국보건산업진흥원(원장 차순도, 아래 보산진)은 3일 "성균관대학교 의과대학 안지인 교수 연구팀이 알츠하이머성 치매와 관련된 단백질인 독성 아밀로이드 베타와 EBP1 단백질(ErbB3 Binding protein 1 : 주로 뇌 신경세포에 발현하여 신경세포 생존과 분화에 관여하는 단백질) 발현 변화에 따른 발병기전을 규명했다"면서 "실제 환자와의 치매 유사도를 높인 동물모델을 제시하는데 성공했다"고 밝혔다.

이어 보산진은 "이번 연구를 통해, EBP1 발현 저하로 인한 독성 아밀로이드 베타 축척 및 인지 기능 장애 등 알츠하이머성 치매 발병 기전을 새로이 입증했다"며 "EBP1 유전자를 제거한 마우스를 동물모델로 제시해, EBP1의 발현유지를 통한 기능 보존이 기억 능력을 향상 시키고 인지기능을 개선 시키는 등 알츠하이머성 치매를 줄인다는 효과를 입증했다"고 설명했다.

보산진에 따르면, 전 세계 치매환자는 약 5500만 명으로, 최근 국내에서 알츠하이머성 치매 치료제가 승인되어 실제 환자에게 적용되기 시작했다. 그러나 뇌 속에 쌓여 신경세포를 죽이는 '아밀로이드 베타 단백질' 생성을 제어하는 약물은 미비한 실정이라고 한다.

또한, 주로 치매 연구에 사용되는 마우스 모델은 유전적 변이를 가하기 때문에 실제 전체 치매의 5%밖에 해당 되지 않는 조기 발병 알츠하이머 상황과 유사하다. 이에 유전적 변이 없이 노화에 의해 발생하는 산발성 알츠하이머 동물모델이 요구되고 있다고 전했다.

이에 안지인성균관대 의대 교수 연구팀은 EBP1 단백질이 노화 및 알츠하이머성 치매 환자 뇌에서 특정하게 발현이 감소하는 현상에 초점을 맞춰 연구를 시작했다.

그 결과, EBP1 유전자 결손 마우스의 뇌에서는 노화에 따라 신경세포 내 독성이 점진적으로 유도되어 뇌 위축, 신경염증 반응, 인지 기능 저하 등의 알츠하이머성 치매 증상이 증가됨을 확인했다.

연구팀은 "이는 인간의 산발성 알츠하이머 치매 병리와 유사하여, 해당 마우스 모델이 산발성 알츠하이머 치매 동물모델로 적용할 수 있음을 의미한다"고 부연했다.

동시에 연구팀은 EBP1의 경우 알츠하이머성 치매에서 비정상적으로 절단 현상이 일어나고, 이로 인한 기능이 결함되어 세포 내 독성 아밀로이드 베타 생성을 촉진시킨다는 것을 밝혀냈다.

더 나아가 알츠하이머 마우스 모델에 EBP1을 과발현 시켜 기능을 복원했을 때, 아밀로이드 베타 축적물이 감소되고 학습과 기억능력 향상의 놀라운 효과를 보였다고 한다. 즉, 알츠하이머성 치매의 치료적 효용성을 가진 신규 단백질을 발견했다는 의의를 확인한 것이란 설명이다.

▲ 안지인 성균관대학교 의과대학 교수. ⓒ 한국보건산업진흥원 제공

안지인 교수는 이번 연구의 의미에 대해 "이 연구는 치매의 대부분을 차지하는 산발성 알츠하이머병을 연구하는데 알맞은 신규 마우스 모델을 제안하고, 그 병리 기전을 분자와 세포, 동물모델과 환자 조직에서 밝혀내 제어기전을 제시한 것"이라며 "후속연구를 통해 알츠하이머병의 치료전략으로 독성단백질 제거 기전을 밝히는데 주력할 것"이라고 강조했다.

또 안 교수는 "기초의학과 임상의학 등 다양한 분야 연구자들의 협업과 기초연구에 대한 국가적 지원을 통해 해당 연구 성과를 창출했다"면서 연구개발(R&D) 활동에 대한 지속적인 국가의 지원이 필요하다고 당부했다.

한편, 이번 연구는 보건복지부(장관 조규홍)와 과학기술정보통신부(장관 유상임)가 공동으로 지원하는 '치매극복연구개발사업'의 지원을 통해 수행됐다. 연구 결과는 신경과학 분야 상위 1.1% 국제학술지 <네이쳐 에이징(Nature Aging)>에 지난 1월 8일자로 온라인 게재됐다.