[PRNewswire] 생성형 AI로 새로운 분자 발굴해 임상 2상 시험까지

-- 섬유증 질환 치료 위한 최초의 TNIK 억제제, AI 활용해 발견 및 설계

- Nature Biotechnology에 AI 알고리즘부터 임상 2상까지 INS018_055 전 연구 과정 최초 공개

- 이 연구에 참고된 13개 전임상 실험, 3개 임상 시험 데이터는 Insilico 데이터룸[https://insilico.com/repository/nbt-ins018-055-tnik ]에서 확인 가능

- Insilico, ChatGPT-4 Turbo와 내부 LLM 기반으로 PaperGPT[https://papers.insilicogpt.com/ ] 시스템 개발, 채팅 기능 통해 논문 관련 답변 제공

뉴욕, 홍콩 2024년 3월 13일 /PRNewswire=연합뉴스/ -- 전 세계적으로 치료법이나 치료제가 없는 질병은 수천 가지에 이른다. 전통적인 신약 발견/개발에는 수십 년, 수십억 달러가 소요되며, 개발된 신약의 90% 이상은 임상 시험에서 실패한다. 인공지능(AI)의 등장은 이러한 신약 개발 과정을 간소화하고 개선할 수 있는 가능성을 제시한다. 다만 AI 기반의 신약 개발 시대를 열기 위해서는 많은 비용과 시간이 드는 전임상 세포, 조직, 동물 모델 및 인간 임상 시험을 통한 검증 과정이 필수적이다.

Nature Biotechnology[https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0 ]에 게재된 새로운 연구를 통해 일부 전임상 및 임상 검증 결과가 공개됐다. 이 논문에서는 Insilico Medicine과 협력업체들이 AI 알고리즘을 통해 발견한 표적과 새로운 분자를 기반으로 개발한 선도적인 치료 프로그램이 임상 2상 시험에 진출하는 과정을 소개한다. 또한 생성형 AI를 활용해 최초로 발굴한 동급 최초의 TNIK 억제제에 대한 원시 실험 데이터와 전임상/임상 평가 결과를 처음으로 공개한다. 이 연구는 AI 주도 신약 개발 방법론의 효율성과 속도를 강조하며, 업계를 혁신할 수 있는 생성형 AI 기술의 유망한 가능성을 보여준다.

Insilico Medicine의 설립자이자 CEO인 Alex Zhavoronkov 박사는 "2016년에 우리가 새로운 분자 생성을 위한 생성형 AI 분야의 첫 번째 논문을 발표하고 많은 후속 논문을 발표했을 때, 신약 개발 커뮤니티는 매우 회의적이었다. 여러 차례의 검증 실험과 현재 많은 바이오 제약 회사에서 사용하는 AI 소프트웨어 플랫폼 출시에도 불구하고 많은 의문이 남아있었다. 연구 데이터 특히 라이브 임상 프로그램의 데이터를 기반으로 보면, 지금까지 우리 분야의 다른 어떤 회사에서도 이와 비슷한 것을 본 적이 없다"고 밝혔다. 그는 이어 "INS018_055의 진전은 신약 개발 분야에 중요한 의미를 지닌다고 생각한다. 이 연구는 엔드투엔드(end-to-end) AI 기반 신약 개발 플랫폼인 Pharma.AI의 개념 증명 역할을 할 뿐만 아니라 신약 개발을 가속할 수 있는 생성형 AI의 잠재력을 증명하는 선례를 제시한다. 이 발표를 통해 생성형 AI 신약 개발 도구가 초기 발견 단계의 노력을 어떻게 간소화할 수 있는지 추론해 볼 수 있다. 우리는 이 플랫폼의 확대 적용으로 비용과 효율성 등 업계 R&D가 직면한 문제를 해결하고, 환자에게 혁신적인 치료제를 더 빠르게 제공할 수 있을 것으로 기대한다"고 덧붙였다.

Insilico는 노화와 밀접한 관련이 있는 생물학적 과정인 섬유증에 초점을 맞춰 연구를 시작했다. 연구팀은 먼저 조직 섬유화와 관련된 오믹스 및 임상 데이터 세트를 수집해 Insilico의 독자적인 AI 플랫폼 Pharma.AI의 표적 식별 엔진인 PandaOmics[https://insilico.com/pandaomics ]를 훈련했다. 다음으로 PandaOmics는 심층 특징 합성, 인과관계 추론, 신규 경로 재구성을 통해 잠재적 표적 리스트를 제안했다. 이후 PandaOmics의 자연어 처리(NLP) 모델은 특허, 출판물, 보조금, 임상시험 데이터베이스를 포함한 수백만 개의 텍스트 파일을 분석해 신규성과 질병의 연관성을 추가로 평가했다. 그 결과 TNIK가 가장 유망한 항섬유증 표적으로 확인됐다. 특히 TNIK는 이전 연구에서 여러 섬유증 유발 경로와 간접적으로 연관돼 있었지만, IPF의 잠재적 표적으로 주목받은 적은 없었다. Insilico의 과학자들은 별도의 논문에서 TNIK가 노화의 여러 특징[https://www.aging-us.com/article/203960/text ]과 관련이 있을 수 있음을 입증했다.

Insilico의 과학자들은 TNIK를 주요 표적으로 선정한 후, 회사의 생성형 화학 엔진[https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jcim.2c01191 ]인 Chemistry42[https://insilico.com/chemistry42 ]를 활용해 구조 기반 약물 설계(SBDD) 워크플로를 통해 원하는 특성을 가진 새로운 분자 구조를 생성했다. Chemistry42는 40개 이상의 생성형 화학 알고리즘과 500개 이상의 사전 학습된 보상 모델을 결합해 새로운 화합물을 생성하며, 전문가의 피드백을 기반으로 생성 및 가상 스크리닝 과정을 최적화할 수 있다. 여러 차례 반복적인 스크리닝을 통해 유망한 후보물질 한 개가 나노몰라(nanomolar) IC50 값을 보여 활성을 입증했다. 이 그룹은 용해도를 높이고, 우수한 ADME 안전성 프로파일을 확보하며, 원치 않는 독성을 감소시키는 동시에 TNIK에 대한 뛰어난 친화력을 유지하도록 화합물을 최적화했다. 최종적으로 80개 미만의 분자를 합성하고 테스트한 결과, 선도 분자 INS018_055를 생산했다.

이후 전임상 연구에서 INS018_055는 시험관 및 생체 내 연구에서 IPF에 대한 유의미한 효능을 입증했으며, 여러 세포주와 종을 대상으로 진행된 약동학 및 안전성 연구에서도 유망한 결과를 보여줬다. 또한 INS018_055는 두 가지 추가 동물 모델에서 피부 및 신장 섬유증을 완화시키는 범섬유화 억제 기능을 입증했다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 INS018_055는 PandaOmics가 2019년 IPF의 잠재적 신규 표적으로 TNIK를 제안한 후 18개월 만인 2021년 2월 전임상 후보물질로 지정됐다[https://insilico.com/blog/pcc ].

INS018_055는 현재까지 임상 시험에서 탁월한 성과를 보여줬다. PCC 지정 9개월 후인 2021년 11월 호주에서 INS018_055의 첫 번째 인체 대상(FIH) 미세용량 시험[https://insilico.com/blog/fih ]을 진행해 건강한 지원자에게 첫 투여를 실시했다. 이 미세용량 시험은 기대 이상의 결과를 얻었으며, 양호한 약동학 및 안전성 프로파일을 제시함으로써 임상적 개념 증명에 성공하고 다음 단계 임상 시험의 기반을 마련했다. 뉴질랜드[https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05154240?term=Insilico+Medicine&draw=2&rank=4 ]와 중국에서 수행된 임상 1상 시험에서는 78명과 48명의 건강한 피험자를 대상으로 단일 상승 용량(SAD) 연구와 다중 상승 용량(MAD) 연구에 초점을 맞춘 코호트를 구성해 시험을 진행했다. 국제 다기관 임상 1상 시험에서 일관된 결과를 얻었으며, INS018_055의 안전성, 내약성 및 약동학(PK) 프로파일이 양호하다는 것을 입증했다. 이는 임상 2상 시험 개시를 뒷받침하는 근거가 됐다.

Insilico Medicine의 공동 CEO 겸 최고과학책임자인 Feng Ren 박사는 "AI 기술과 인간의 지능을 결합해 시간과 비용을 크게 줄이면서 잠재적으로 동급 최초의 항섬유증 억제제인 INS018_055를 성공적으로 후보물질로 선정했다. 긍정적인 전임상/임상 데이터에 힘입어 임상 2상 시험에서 INS018_055의 긍정적인 성과를 기대하며, 이를 통해 환자에게 혁신적인 치료 옵션을 제공하는 동시에 AI 기반 신약 개발 산업의 가능성을 더욱 확실하게 증명할 수 있기를 바란다"고 말했다.

이번 발표 시점에 미국과 중국에서 IPF 치료를 위한 INS018_055의 임상 2a상 시험[https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05975983?term=Insilico+Medicine&draw=2&rank=2 ] 두 건이 병행되고 있다. 이 시험은 무작위, 이중맹검, 위약 대조 임상 시험으로 선도 약물의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위해 설계됐다. 더불어 IPF 환자의 폐 기능에 대한 INS018_055의 예비 효능을 평가할 예정이다. 이 약의 지속적인 발전은 치명적인 질병으로 고통받는 전 세계 약 500만 명의 환자들에게 희망을 안겨 줄 것이다.

Insilico는 검증되고 상업적으로 실행 가능한 AI 신약 개발 플랫폼 Pharma.AI[https://insilico.com/platform/ ]를 통해 신약 개발의 새로운 지평을 열고 있다. Pharma.AI는 생물학, 화학, 임상 의학 분야를 아우르는 첨단 기술로, 생명공학 및 제약 업계의 내부 연구 개발을 가속하는 고급 생성형 AI 도구를 제공한다. Insilico는 Pharma.AI를 기반으로 섬유증, 암, 면역학, 노화 관련 질환 등 다양한 질병 분야에서 의료 혁신을 이끌고 있다. 2021년 이후 30개 이상의 자산으로 구성된 포트폴리오에서 18개의 전임상 후보물질을 선정했으며[https://insilico.com/pipeline ], 6개의 파이프라인을 임상 단계로 진출시켰다.

업계 의견 및 추가 정보

Insilico Medicine 과학 자문 위원회(SAB)의 Charles Cantor 박사는 "AI와 딥러닝 방식이 미래 신약 개발 과정을 근본적으로 바꿀 것이라는 많은 추측이 있었다. 이 논문은 매우 설득력 있는 개념 증명을 제시한다. 표적 식별부터 후보 약물 선정, 1상 연구까지 거의 모든 단계에서 AI를 활용해 새로운 분자가 임상 2상 시험에 들어갈 준비가 됐다. 이 과정이 일반화되면 AI 없이 신약 개발을 하는 것은 상상할 수 없게 될 것"이라고 밝혔다.

01.AI의 CEO이자 Sinovation Ventures 회장인 Kai-Fu Lee는 "의료는 디지털화라는 중요한 변곡점을 맞이하고 있다. AI와 데이터 과학의 활용은 의학 분야에 혁명을 일으킬 것이다. Insilico Medicine의 TNIK 프로그램은 화학과 생물학 분야에서 생성형 AI를 활용해 처음부터 신약을 발견하는 획기적인 패러다임을 제시한 훌륭한 사례다. Insilico가 강력한 실험 데이터를 바탕으로 달성한 성과는 최첨단 정보 기술을 통해 생명과학을 발전시키는 올바른 방향으로 나아가고 있다는 증거이며, 전체 생태계에 긍정적인 영향을 미칠 것"이라고 말했다.

2013년 노벨 화학상 수상자인 Michael Levitt 박사는 "많은 기업이 신약 개발의 여러 단계를 개선하기 위해 AI 연구에 힘쓰고 있지만, Insilico는 모든 초기 신약 개발 및 설계 단계에 AI를 적용하려는 시도를 하고 있어 매우 기대된다"고 평가했다. Levitt 박사는 "Insilico는 말 그대로 처음부터 끝까지 AI를 사용하는 기업이다. 단순히 새로운 표적을 발굴했을 뿐만 아니라 초기 신약 개발 프로세스 전체를 가속했으며, TNIK 프로그램에서 AI 방법의 유효성을 성공적으로 검증했다. 신약 개발은 불확실성이 매우 높은 광범위한 프로젝트다. 그러나 AI는 방대한 양의 데이터에 대한 특정 기술을 효과적으로 활용할 수 있으며, 이를 똑똑한 필터링과 결합해 불확실성에서 확실성과 선택지를 확보할 수 있다"고 설명했다.

캔자스 대학의 의약화학 부교수이자 AbbVie의 전 글로벌 의약화학 리더십 팀장인 Stevan Djuric 박사는 "최근 AI, 머신러닝, 생성형 디자인의 긍정적 측면에 대한 보도가 빈번하게 이뤄지고 있다. 다소 과장된 느낌도 있지만, 이번 논문에서 Insilico Medicine 팀은 앞서 언급한 도구를 활용해 표적 식별 및 검증, 의약화학 설계 및 임상시험 구성 요소를 포함하는 독점 플랫폼의 강력한 잠재력을 명확하게 증명했다. 숙련된 의약화학자에게는 화합물의 효능 향상보다 PK(CLu 등)와 안전성(표적 외 효과)의 정밀한 조정이 더 중요한 과제인 경우가 많다. 이번 사례에서 Insilico 엔진은 이러한 복잡한 문제의 모든 요소들을 적시에 성공적으로 해결했다. 이 약제의 향후 진행 상황과 생성형 AI 패러다임을 활용해 발굴된 후속 임상 후보군에 대한 소식을 기대한다"고 말했다.

토론토 대학의 화학, 컴퓨터 공학 교수이자 Acceleration 컨소시엄의 책임자인 Alan Aspuru-Guzik 박사는 "많은 사람이 신약 개발에 AI를 활용한다고 주장하지만 실제로 성과를 보여주는 곳은 드물다"고 지적했다. 그러면서 "Insilico 팀은 AI를 기반으로 표적을 식별하고 치료제를 개발하는 두 가지 모두를 성공적으로 수행했다. 내가 아는 바로는 AI로 개발된 약물이 2상 임상 시험에 진출한 것은 이번이 처음이다. 이는 커뮤니티와 Insilico 모두에게 진정한 이정표이며, 여기서 얻은 교훈을 더욱 확장하면 신약 발굴 및 개발 과정에 속도를 낼 수 있을 것"이라고 기대했다.

독일 의학위원회 인증 약리학자이자 독성학자이며 Insilico Medicine의 전임상 컨설턴트인 Klaus Witte 박사는 "섬유증 질환에 대한 INS018_055의 전임상 프로파일링을 시작했을 때 모두 이 약물의 표적 TNIK를 종양 치료 후보물질로 생각하고 있었다"고 밝혔다. 그는 "처음에는 회의적이었지만 우리가 수집한 모든 데이터는 Insilico의 항섬유증 효능 예측을 명확하게 뒷받침했다. 현재 확보된 방대한 전임상/임상 데이터를 종합해 보면, INS018_055가 폐섬유증 및 기타 섬유증 치료에 매우 유용한 치료 옵션이 될 수 있다고 확신한다. 이 화합물이 현재 단계에 도달하도록 기여한 것은 정말 자랑스럽다"고 했다.

아헨공과대학교의 의과학자인 Christoph Kuppe 박사는 "임상의로서 새로운 효과적인 치료법의 필요성을 몸소 느끼고 있다. 이 획기적인 연구는 발견에서 치료까지의 과정을 가속하고, 현재 치료 옵션이 제한적인 질병에 대한 우리의 전략을 재구성하는 데 AI가 수행할 수 있는 핵심적인 역할을 잘 보여준다"고 평가했다.

뉴욕대학교 컴퓨터공학과 교수인 Bud Mishra 박사는 "Alex와 Insilico가 10년 만에 이룬 놀라운 진전에 깊은 감명을 받았다. 이 논문은 여러 유전자 돌연변이가 관련된 복잡한 유전적 특징을 가진 특발성 폐섬유증에 초점을 맞추고 있다. 연구팀은 이 복잡한 문제를 두 단계로 나눠 해결했다. 먼저 표적(TNIK)을 선택하고 해당 표적에 결합해 기능을 저하하는 저분자 화합물을 설계해 신약 개발 과정을 안내했다"고 밝혔다. 그는 "첫 번째 단계는 과거 과학적 경험에 기반한 휴리스틱(표적은 새롭고, 알려진 경로와의 상호 작용을 이해하기 쉬우며, 과거 다른 사람들이 신약 개발 및 임상 시험을 안내하는 데 사용한 접근 방식을 따라야 함)을 사용하며, 이는 LLM을 사용하는 NLP에 이상적"이라고 설명했다. 이어 "두 번째 단계는 무작위 휴리스틱을 사용해 DNN으로 복잡한 조합 공간을 검색하고 최적화하며, 자연적으로 발생하는 '어려운 문제의 쉬운 인스턴스'를 처리할 수 있다. 시간이 지날수록 첫 번째 단계는 더 어려워지고 (환영 vs. 진정한 신기성), 두 번째 단계는 더 간단해질 것이다. 무어의 법칙에 따라 계산 능력이 기하급수적으로 향상될 것이기 때문"이라고 덧붙였다.

참고

Ren, F., et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0

Insilico Medicine 소개

InSilico Medicine은 생성형 AI를 갖춘 국제 임상 단계 생명공학 회사로 차세대 AI 시스템을 사용해 생물학, 화학, 임상시험을 연결한다. InSilico Medicine은 새로운 표적을 발견하고 원하는 속성의 새로운 분자 구조를 생성하기 위해 딥 생성 모델, 강화 학습, 변환기 및 기타 현대식 머신 러닝 기술을 이용하는 AI 플랫폼을 개발했다. 현재 InSilico Medicine은 암, 섬유증, 면역, 중추신경계 질환, 감염 질환, 자가면역 질환 및 노화 관련 질환에 대한 혁신적인 약물을 발견하고 개발하는 획기적인 솔루션을 개발하고 있다. www.Insilico.com

출처: Insilico Medicine

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출처 : PRNewswire 보도자료