비알코올성 지방간질환 치료제 신약 물질 찾았다 [세상을 깨우는 발견]

GIST-KAIST, 지방간 축적과 간 섬유화 동시에 억제 신약 물질 개발

[유창재 기자]

▲ 새로운 치료제 후보물질 개발 그동안 연구팀은 말초조직에 작용하는 5HT2A 저해제를 개발을 시도했으나 경구 투여의 어려움, 안전성 이슈 등의 문제가 있었음. 이번 연구에서 이를 극복하는 치료제 후보물질 도출하였고 현재 임상 1상을 진행 중임. ⓒ GIST 제공

 
우리 몸의 말초조직에 작용하는 비알코올성 지방간질환(NAFLD, Nonalcoholic fatty liver disease) 치료를 위한 신약 후보 물질을 국내 연구진이 개발하는 데 성공했다. 

특히나 현재까지 최적의 비알코올성 지방간염(NASH) 치료제가 없는 상황에서 지방간 축적과 간 섬유화를 동시에 억제하는 기능이 확인돼, 향후 안전성이 증명된 치료제가 개발될 수 있을 것으로 기대된다. 

광주과학기술원(GIST, 총장 임기철)은 29일 "화학과 안진희 교수 연구팀과 KAIST 의과학대학원 김하일 교수 연구팀이 다년간 기초연구를 통해 질환 특이 단백질(HTR2A)을 억제할 수 있는 신규 화합물을 개발했다"면서 "안 교수의 창업기업인 ㈜제이디바이오사이언스에서 전임상 시험(동물 시험)을 통해 효능과 안전성을 입증하는 데 성공했다"고 밝혔다.

GIST에 따르면, 비알코올성 지방간 질환의 유병율은 20~30%에 이르고, 지방간염 질환은 전 세계 성인 인구의 5% 이상이 보유하고 있을 정도로 높은 유병률을 보이고 있다. 그럼에도 현재까지 제품화된 치료제가 전혀 없는 것이 현실이다.

특히 '비알코올성 지방간질환'은 지방간에서 시작해 지방간염, 섬유화, 간경화, 간암으로 진행되는 만성질환이며, 심혈관질환 및 간 관련 합병증 등에 의해 사망률이 증가하므로 발병 초기에 적절한 치료가 필요한 질병이다. 
 

▲ GM-60106 (11c)의 지방 개선 효과 GM-60106을 비만동물모델(쥐)에 2개월간 투여한 결과 체중, 체지방량, 혈당이 현저히 감소되었음(a-d). 또한 지방간염 수치(NAFLD Activity Score)와 혈중/간 지방과 함께 지방신생에 관여하는 유전자 발현이 감소(e-h). ⓒ GIST 제공

 
이에 GIST와 KAIST 공동 연구팀이 이번에 개발한 신규 화합물은 지방간염에 치료 효과를 보이는 혁신신약 후보 물질로서, 세로토닌 수용체 단백질(5HT2A)을 억제함으로써 간 내 지방 축적과 간 섬유화를 동시에 억제하는 이중 작용 기전을 갖고 있다.

우선 연구팀은 이 물질이 지방간 동물 및 지방간염 동물 모델에서 간 내 지방 축적으로 발생하는 간 지방증과 간 섬유화(fibrosis : 간의 일부가 굳는 현상으로, 지방간염 개선의 주요 지표로 쓰임)를 동시에 50~70%가량 억제함으로써 치료 효과가 있는 것을 확인했다. 

연구팀은 "물질은 혈액-뇌 장벽(Blood-Brain Barrier) 투과도가 최소화되도록 최적의 극성과 지질친화도를 갖춘 화합물로 설계되어 뇌에 영향을 주지 않아 우울증, 자살 충동 등 중추신경계(CNS) 부작용이 적다"면서 "뇌 이외의 조직에서는 질환 타겟에 대한 억제력이 우수(IC50=14 nM)하다"고 설명했다. 

참고로, IC50(half maximal inhibitory concentration)는 특정 생물학적 또는 생화학적 기능을 50% 억제하는 물질의 농도를 말한다. 

또한 연구팀은 임상 3상 단계의 경쟁 약물과 효능을 비교해 본 결과, 간 섬유화 개선 효능이 월등히 우수한 것을 확인했다. 

전임상 시험에 의해 얻은 약리작용 데이터를 토대로 건강한 사람에게서 부작용 및 안전한 약물 용량을 확인하는 단계인 임상 1상 시험에서 건강한 성인 총 88명을 대상으로 평가한 결과, 심각한 부작용은 발생하지 않았으며 안전성 또한 양호한 것으로 나타났다. 그리고 지방간염 소견을 보이는 성인 8명을 대상으로 한 예비 효능 평가는 현재 진행 중이다.
 

▲ GM-60106 (11c)의 간섬유화 개선 효과 GM-60106을 지방간염 모델(쥐)에 3개월간 투여했을 때 조직섬유화와 연관된 유전자 발현이 현저히 감소(b-c). 동물모델의 조직을 정밀하게 분석해 본 결과, 조직섬유화율이 감소되었고 조직 섬유화와 염증과 연관된 유전자의 발현율도 현저히 감소(e-h)하는 것을 확인했음. ⓒ GIST 제공

 
안진희 교수는 "이번 연구는 비알콜성 지방간염의 치료를 위한 새로운 타겟 발굴을 통해 부작용이 적고 안전성이 보장된 치료제 개발을 목적한다"며 "현재 혁신신약 개발 바이오 벤처인 ㈜제이디바이오사이언스를 통해 호주에서 글로벌 임상 1상을 진행 중"이라고 말했다. 

이어 안 교수는 "연구팀이 개발하고 있는 신약 후보물질은 안전성이 높으면서 간 지방축적을 억제시키는 예방효과뿐만 아니라 간 섬유화에 직접적인 치료 효과를 보인다는 강점이 있어 다른 경쟁 약물과는 차별화된다"고 덧붙였다. 

김하일 KAIST 교수는 "현재까지 체중을 조절하는 방법 외에는 치료방법이 없는 이 질환에서 비만하지 않은 환자에게 사용할 수 있는 약은 개발이 시도된 적도 없다"면서 "이번 연구를 계기로 체중에 영향을 주지 않으면서 비알코올성 지방간염을 포함한 다양한 대사질환 치료기술의 개발이 가능해질 것"이라고 기대했다. 

한편, 이번 연구는 GIST 안진희 교수 연구팀과 KAIST 김하일 교수 연구팀, ㈜제이디바이오사이언스(JD BIOSCIENCE) 연구팀이 함께 진행했으며, 과학기술정보통신부와 국가신약개발사업에서 지원을 받아 수행됐다. 연구 결과는 국제 학술지인 <네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)>에 지난 20일 게재됐다.

또한 지난 4일부터 3일간 미국 유타에서 개최된 'NASH 치료제 전문 콘퍼런스(NASH-TAG Conference 2024)'에서 비알코올성 지방간염(NASH)의 새로운 명칭인 '대사이상 관련 지방간염(MASH)' 치료제 후보물질 'GM-60106(개발코드명)'의 임상 연구 결과를 발표해 우수 초록으로 선정되기도 했다. 
 

▲ (앞줄 왼쪽부터 시계반대 방향으로) GIST 안진희 교수((주)제이디바이오사이언스 대표), KAIST 김하일 교수, GIST 파기레 연구원, GIST 수바나 연구원 ⓒ GIST 제공