'실컷 먹으면서 살 빼는 법' 드디어 찾았다

기초과학연구원, 1일 네이처 메타볼리즘에 논문
"뇌 측시상하부 별세포, 지방 대사 활성화 조절"
"마오비 효소가 비만 치료의 효과적 표적"
관련 비만 치료 신약 물질 개발, 동물실험 성공

국내 연구진이 마침내 '실컷 먹으면서도 살 빼는 법'을 찾아냈다. 전 세계 10억 명에 달하는 비만 환자에게 희소식을 전했다.

기초과학연구원(IBS)은 이창준 인지 및 사회성 연구단장 연구팀은 뇌 속 별모양의 비신경세포 ‘별세포’에서 지방 대사 조절 원리를 찾았다고 1일 밝혔다. 연구팀은 나아가 직접 개발한 신약 ‘KDS2010’을 투여한 동물 실험에서 식사량 조절 없이 체중 감량도 성공했다.

공복감과 체내 에너지 균형은 뇌의 측시상하부가 관장한다. 측시상하부 신경세포들이 지방 조직으로 연결돼 지방 대사에 관여한다고 알려졌지만, 정확한 지방 대사 조절 기전은 밝혀지지 않았다.

연구팀은 측시상하부에서 억제성 신경물질인 ‘가바(GABA)’의 수용체를 특이적으로 발현하는 신경세포 군집 GABRA5를 발견했다. 이어 비만 쥐 모델에서 GABRA5 신경세포의 주기적 발화가 현저히 감소함을 확인했다. 화학유전학적 방법으로 GABRA5 신경세포의 활성을 억제하니 지방 조직의 열 발생(에너지 소진)이 감소, 지방이 축적되어 체중이 증가했다. 반대로 측시상하부의 GABRA5 신경세포가 활성화되면 체중이 감소했다. GABRA5 신경세포가 체중 조절 스위치인 셈이다.

연구팀은 측시상하부의 별세포가 GABRA5 신경세포의 활성을 조절함을 발견했다. 별세포의 수와 크기가 증가한 반응성 별세포(Reactive Astrocyte)는 마오비(MAO-B) 효소를 발현해 지속성 가바를 다량 생성함으로써 주변의 GABRA5 신경세포를 억제했다. 반응성 별세포의 마오비 유전자 발현을 억제하면 가바 분비가 줄어 GABRA5 신경세포가 활성화되고, 지방 조직의 열 발생을 촉진함으로써 식사량 조절 없이 체중이 감소했다. 반응성 별세포의 마오비 효소가 비만 치료의 효과적 표적임을 실험으로 증명한 것이다.

별세포의 지방 대사 조절 모식도 (왼쪽) 장기간 고지방 식이를 섭취한 비만 생쥐 뇌의 측시상하부에 반응성 별세포의 마오비(MAO-B) 효소가 발현되어 지속성 가바(GABA)가 과생성 됨. 가바는 GABRA5 신경세포의 활성을 감소시켜 지방 대사를 억제(갈색 지방 조직의 열 생성 감소, 백색지방 축적 증가)해 체중을 증가시킴. (오른쪽) 별세포의 마오비 또는 GABRA5 유전자를 억제하거나, 마오비 억제제 KDS2010 투여하면 가바 분비가 줄어 GABRA5 신경세포가 활성화되고, 지방 대사가 촉진(갈색 지방의 열 생성 촉진, 백색지방 축적 감소)되어 체중을 감소시킴. 그림출처=IBS 제공

나아가 2019년 뉴로바이오젠으로 기술 이전해 현재 임상 1상 시험 중이며 2024년 임상 2상 예정인 선택적·가역적 마오비 억제제 'KDS2010'을 비만 쥐 모델에 투여하는 실험을 진행했다. 이 역시 식사량에 영향을 미치지 않으면서도 지방 축적 및 체중을 크게 감소시켰다.

제1저자인 사문선 박사후연구원은 “기존의 시상하부를 표적한 비만 치료제는 식욕 조절에 관련된 신경세포 기전에만 집중된 측면이 있었다”며 “이를 극복하고자 비신경세포인 별세포에 주목했고 반응성 별세포가 비만의 원인임을 밝혔다”고 설명했다.

이번 연구 결과는 이날 국제학술지 네이처(Nature) 자매지인 ‘네이처 메타볼리즘 (Nature Metabolism, IF=20.8)’에 온라인 게재됐다.

김봉수 기자 bskim@asiae.co.kr