[PRNewswire] Pharming, APDS 환자 대상 레니올리십 3상 연구 데이터 발표

-- 레니올리십, 내성이 우수하고, 공동 일차 종점에서 위약보다 유의하게 개선된 결과 보여

-- 이번 결과는 환자의 면역 조절 장애와 결핍증에 유리한 영향을 미친다는 점을 반영

-- ASH의 동료 검토 학술지 Blood, 최근 희귀 면역 결핍증으로 분류된 APDS에 대한 국제적 이해도 높여

(라이덴, 네덜란드 2022년 12월 7일 PRNewswire=연합뉴스) Pharming Group N.V.("Pharming" 또는 "회사")(유로넥스트 암스테르담: PHARM)(나스닥: PHAR)의 발표에 따르면, 희귀 원발성 면역 결핍증인 활성화된 PI3K 델타 증후군(Activated Phosphoinositide 3-kinase Delta Syndrome, APDS)을 앓고 있는 성인 및 청소년 환자를 대상으로 진행한 경구용 선택적 포스포이노시티드 3-키나제 델타(PI3K Delta) 억제제인 연구 신약 레니올리십(Leniolisib)에 대한 3상 임상 시험에서 나온 긍정적인 결과가 미국혈액학회(American Society of Hematology)의 동료 검토 국제 의학 학술지[https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2022018546/493284/Randomized-Placebo-Controlled-Phase-3-Trial-of ]인 Blood[1]에 게재됐다고 한다. 이 연구 데이터는 2022년 2월 2일에 이미 발표된 바 있다.

'활성화된 PI3K 델타 증후군에 대한 PI3K 델타 억제제인 레니올리십의 무작위 위약대조 3상 시험(Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial of PI3Kδ Inhibitor Leniolisib for Activated PI3Kδ Syndrome)'이라는 제목으로 발표된 이 논문은 다국적, 삼중 눈가림, 위약 대조, 무작위 임상시험에서 나온 결과를 소개했다. 이 시험에는 12세 이상 APDS 환자 31명을 등록했다. 환자는 2대1 비율로 무작위로 분류돼 12주 동안 매일 2차례 레니올리십 70mg 또는 위약을 복용했다. 림프샘 크기 감소와 순수 B세포 증가를 평가한 공동 일차 종점에서, 시험군은 위약군보다 유의한 개선을 보였다. 이 결과는 이들 환자의 면역 조절 장애와 면역 결핍증 수정에 미친 영향을 각각 반영한다. 림프샘 크기 측면에서, 레니올리십 환자군과 위약군 간의 조정 평균 변화(95% CI)는 -0.25(-0.38, -0.12; P=0.0006; N=26)였고, 순수 B세포의 경우는 37.30(24.06, 50.54; P=0.0002; N=13)이었다. 레니올리십은 우수한 내약성을 보였으며, 레니올리십 환자군은 위약군과 비교해 연구 처치와 관련된 부작용(대부분 1~2등급)을 보고한 수가 적었다(23.8% 대 30.0%).

원발성 면역 결핍증 장애 환자와 가족을 지원하는 데 전념하는 국제 비영리 단체 Jeffrey Modell Foundation의 공동 설립자 Vicki Modell은 "Pharming은 면역 결핍증 커뮤니티에 꾸준히 높은 지원을 제공하고 있다"고 밝혔다. 그는 "우리 재단은 원발성 면역 결핍증의 조기 진단과 의미 있는 치료법에 전념하고 있으며, APDS 환자가 당면한 어려움도 정확하게 인식하고 있다"며 "Blood처럼 유명하고 널리 읽히는 학술지에서 APDS 환자군에 대한 연구 결과가 발표된 것은 자사의 목표 달성에도 도움이 될 것"이라고 설명했다.

Pharming 최고의료책임자(Chief Medical Officer) Anurag Relan, MD, MPH는 "자사는 최근 희귀 질환으로 분류된 APDS에 대한 이해도를 계속 높여가면서, 전 세계 연구원 및 의사와 연구 결과를 공유하는 데 여전히 전념하고 있다"면서 "이와 같은 헌신적인 노력을 염두에 두고, 자사는 레니올리십 3상 임상시험의 결과가 미국혈액학회의 대표 학술지에 게재된 것에 큰 기쁨을 느꼈다"고 밝혔다.

또한, 그는 "APDS 환자와 그 가족은 미충족된 수요와 표적 치료제 없이 살아왔다"며 "이번 연구가 발표됨으로써, 이 커뮤니티의 환자 여정을 개선하는 데 매우 중요한 걸음을 내디딜 수 있게 됐다"고 말했다. 이어 그는 "레니올리십이 내약성이 우수한 APDS 표적 치료제라는 사실을 증명한 이번 연구 결과를 공유하게 된 것에 자부심을 느낀다"며, "레니올리십 개발을 위해 노력하고, 필수적인 역할을 수행한 모든 연구 참가자와 연구원들에게 감사드린다"라고 덧붙였다.

활성화된 PI3K 델타 증후군

활성화된 PI3K 델타 증후군(Activated Phosphoinositide 3-Kinase Delta Syndrome, APDS)은 100만 명 중 약 한두 명이 걸리는 희귀한 원발성 면역결핍증이다. APDS는 백혈구의 성숙을 조정하는 두 유전자 PIK3CD와 PIK3R1 중 하나에 변이가 발생할 때 발병한다. 이 두 유전자에 변이가 발생하면, PI3K 델타(Phosphoinositide 3-Kinase Delta) 경로가 활동 항진을 보이게 된다.[2],[3] 생리적 면역 기능에 있어, PI3K 델타 경로의 균형 잡힌 신호는 필수다. 이 경로가 활동 항진을 보이게 되면 면역 세포가 성숙하지 못하고, 제대로 기능하지도 못한다. 이는 면역결핍증과 조절 장애로 이어진다.[2],[4] APDS의 특징은 심각한 재발성 굴허파성 감염, 림프 증식, 자가 면역 및 장 질환이다.[5],[6] 이와 같은 증상은 다른 원발성 면역결핍증을 포함해 다양한 질환과 연관될 수 있기 때문에, APDS 환자는 종종 오진으로 인해 7년 동안(중간값) 진단이 지연되는 경우도 있다.[7] APDS는 진행성 질환이기 때문에, 이와 같은 지연으로 인해 시간이 흐르면서 영구적인 폐 손상과 림프종 등 신체 손상이 축적되게 된다.[5]~[8] APDS를 확실하게 진단하는 유일한 방법은 유전자 검사다.

레니올리십

레니올리십(Leniolisib)은 잠재적인 항종양 활성을 보이는 IA PI3K군의 110 kDa 촉매소단위 델타 동형단백질의 저분자 억제제다. PI3Kδ는 조혈 세포에서 주로 발현되며 포스파티딜이노시톨-4-5-트리포스페이트(PIP2)를 포스파티딜이노시톨-3-4-5-트리포스페이트(PIP3)로 전환함으로써 정상적인 면역계 기능에 필수적이다. 레니올리십은 PIP3 생성을 억제하고 Phosphatidylinositol-3-4-5-trisphosphate(PIP3)의. PIP3는 AKT(PDK1을 통해)를 활성화하는 중요한 세포 신호전달 물질이며, 확산, 차별화, 사이토킨 생산, 세포 생존, 혈관형성 및 대사 같은 다양한 세포 기능을 조절한다. 도처에서 표현되는 PI3K Alpha나 PI3K Beta와 달리 PI3K Delta와 PI3K Gamma는 주로 조혈 기원 세포에서 발현된다. 적응 면역계(B세포와 이보다 적게는 T 세포까지)는 물론 내재 면역계(호중성 백혈구, 비만 세포 및 대식세포)의 수많은 세포 기능을 조절하는 데 있어 PI3K Delta는 중심 역할을 수행하는데, 이는 PI3K Delta가 ADPS와 같은 면역 질환에 있어 유효하고, 잠재적으로 효과적인 치료 표적이라는 점을 강력하게 시사한다. 지금까지 레니올리십은 건강한 피시험자를 대상으로 진행한 첫 인간 대상의 1상 시험과 ADPS 환자를 대상으로 한 2상/3상 등록-지원 연구에서도 높은 내약성을 보였다.

Pharming Group N.V. 소개

Pharming Group N.V.(유로넥스트 암스테르담: PHARM)(나스닥: PHAR)는 환자를 쇠약하게 만들고, 생명을 위협하는 희귀 질환 환자의 삶을 변혁시키는 데 전념하는 글로벌 바이오 제약회사다. Pharming은 저분자, 바이오로직스 및 초기 및 후기 개발 단계에 있는 유전자 치료를 포함해 단백질 대체 치료제와 정밀 의약품으로 구성된 혁신적인 포트폴리오를 상업화 및 개발한다. Pharming의 본사는 네덜란드 라이덴에 있으며, 북미, 유럽, 중동, 아프리카 및 아시아태평양 지역 30개 이상 시장에서 환자를 지원하고자 세계 곳곳에서 직원을 고용하고 있다.

더 자세한 내용은 회사 웹사이트 www.pharming.com 및 링크트인[https://www.linkedin.com/company/pharming/ ]을 참조한다.

전향적 진술

본 보도자료는 전향적 진술을 포함한다. 전향적 진술은 경영진의 현재 기대와 가정을 기반으로 하는 미래 예측에 관한 진술이며, 전향적 진술에서 명시 혹은 암시된 것과 구체적으로 다른 실제 결과, 실적 또는 사건을 야기할 수 있는 것으로. 알려지거나 알려지지 않은 위험 및 불확실성을 내포한다. 전향적 진술은 '목적', '야심', '예상', '믿다', '~할 수 있다', '추정', '기대', '목표', '의도', '~일 수도 있다', '이정표', '전망', '계획', '예상', '계획', '위험', '일정', '추구', '~해야 한다', '표적', '~일 것이다' 및 이와 비슷한 용어와 구문의 사용으로 파악할 수 있다. 전향적 진술의 예로는 Pharming의 제품 후보에 대한 임상전 연구와 임상연구의 시점 및 진전, Pharming의 임상 및 상업 전망, 예상되는 운전 자본 요건과 현금 자원에 대한 Pharming의 기대 등과 관련된 전향적 진술이 포함된다. 전향적 진술은 Pharming의 임상시험 범위, 진전 및 확장과 비용의 영향, 그리고 그에 따른 임상, 과학, 규제 및 기술 진전을 포함해 수많은 위험, 불확실성 및 가정에 따라 달라질 수 있다. 이와 같은 위험과 불확실성 및 Pharming이 미국 증권거래위원회에 제출한 2021년 12월 31일 마감 연도에 대한 2021 연례 보고서와 20-F 연례 보고 양식에서 언급된 기타 위험과 불확실성을 비춰볼 때, 이와 같은 전향적 진술에서 논의된 사건과 상황이 발생하지 않을 수도 있으며, 실제 결과는 Pharming이 전향적 진술에서 예상하거나 암시한 것과는 구체적으로 또는 부정적으로 상이할 수 있다. 본 보도자료에 언급된 모든 전향적 진술은 그 자체로 본 자료에 포함되거나 경고문이 언급된 것으로 간주된다. 독자는 전향적 진술을 지나치게 신뢰해서는 안 된다. 모든 전향적 진술은 본 보도자료의 발행일을 기준으로 하며, 본 보도자료의 발행일에 Pharming이 제공한 정보를 기반으로 한다. Pharming은 이를 공개적으로 업데이트하거나 수정해야 할 의무를 지지 않는다.

참고

1. Rao VK, et al. Blood. 2022. https://doi.org/10.1182/blood.2022018546.

2. Lucas CL, et al. Nat Immunol. 2014;15:88-97.

3. Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218.

4. Nunes-Santos C, Uzel G, Rosenzweig SD. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1676-1687.

5. Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.

6. Maccari ME, et al. Front Immunol. 2018;9:543.

7. Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;May 21.

8. Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.

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출처: Pharming Group NV

Pharming announces publication of data from Phase 3 Study of leniolisib in patients with APDS in ASH's Blood

-- Leniolisib was well tolerated and significant improvement over placebo was notable in the co-primary endpoints, reflecting a favorable impact on patients' immune dysregulation and deficiency

-- The peer-reviewed publication heightens international understanding of APDS, a rare and recently characterized immunodeficiency

LEIDEN, Netherlands, Dec. 7, 2022 /PRNewswire/ -- Pharming Group N.V. ("Pharming" or "the Company") (EURONEXT Amsterdam: PHARM) (Nasdaq: PHAR) announces today that the positive results of a Phase 3 clinical trial of the investigational drug leniolisib, an oral, selective phosphoinositide 3-kinase delta (PI3Kδ) inhibitor, in adult and adolescent patients with activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome (APDS), a rare primary immunodeficiency, have been published in Blood,[1] the peer-reviewed international medical journal of the American Society of Hematology [https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2022018546/493284/Randomized-Placebo-Controlled-Phase-3-Trial-of ]. Data from this study was previously announced on February 2, 2022.

The paper, entitled 'Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial of PI3Kδ Inhibitor Leniolisib for Activated PI3Kδ Syndrome', outlined results from the multinational, triple-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial, which enrolled 31 patients with APDS aged 12 years or older. Patients were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive 70 mg leniolisib or placebo twice daily for 12 weeks. Improvement over placebo was significant in the co-primary endpoints which evaluated reduction in lymph node size and increase in naive B cells, reflecting the impact on immune dysregulation and correction of immunodeficiency in these patients, respectively. The adjusted mean change (95% CI) between leniolisib and placebo for lymph node size was -0.25 (-0.38, -0.12; P=0.0006; N=26) and for percentage of naive B cells was 37.30 (24.06, 50.54; P=0.0002; N=13). Leniolisib was well tolerated, and fewer patients receiving leniolisib reported study treatment-related adverse events (mostly grades 1-2) compared to those receiving placebo (23.8% vs 30.0%).

Vicki Modell, co-founder of the Jeffrey Modell Foundation, an international, non-profit, organization dedicated to helping individuals and family members affected by primary immunodeficiency disorders, commented:

"Pharming continues to provide significant support for the immunodeficiency community. The Jeffrey Modell Foundation is dedicated to early diagnosis and finding meaningful treatments for primary immunodeficiency, and we are acutely aware of the challenges faced by people with APDS. The publication of study results in this patient population in such a distinguished and widely read journal advances these goals."

Anurag Relan, MD, MPH, Chief Medical Officer of Pharming, commented:

"As we continue to seek a better understanding of APDS as a recently characterized rare disease, we remain committed to sharing our findings with researchers and doctors around the world. With this commitment in mind, we are pleased the results of this Phase III clinical trial in leniolisib have been published in the flagship journal of the American Society of Hematology.

The APDS patient population, and their families, have lived with unmet needs and without targeted therapies, and the publishing of this study is an integral step in improving the patient journey for this community. We are proud to share these results which demonstrated leniolisib to be a well-tolerated, targeted therapy for APDS. We thank all of our study participants and investigators for their efforts and the essential role they played in the development of leniolisib."

About Activated Phosphoinositide 3-Kinase δ Syndrome (APDS)

APDS is a rare primary immunodeficiency that affects approximately 1 to 2 people per million. APDS is caused by variants in either of two genes, PIK3CD or PIK3R1, that regulate maturation of white blood cells. Variants of these genes lead to hyperactivity of the PI3Kδ (phosphoinositide 3-kinase delta) pathway.[2],[3] Balanced signaling in the PI3Kδ pathway is essential for physiological immune function. When this pathway is hyperactive, immune cells fail to mature and function properly, leading to immunodeficiency and dysregulation.[2],[4] APDS is characterized by severe, recurrent sinopulmonary infections, lymphoproliferation, autoimmunity, and enteropathy.[5],[6] Because these symptoms can be associated with a variety of conditions, including other primary immunodeficiencies, people with APDS are frequently misdiagnosed and suffer a median 7-year diagnostic delay.[7] As APDS is a progressive disease, this delay may lead to an accumulation of damage over time, including permanent lung damage and lymphoma.[5]-[8] The only way to definitively diagnose this condition is through genetic testing.

About Leniolisib

Leniolisib is a small-molecule inhibitor of the delta isoform of the 110 kDa catalytic subunit of class IA PI3K. PI3Kδ is expressed predominately in hematopoietic cells and is essential to normal immune system function through conversion of phosphatidylinositol-4-5-trisphosphate (PIP2) to phosphatidylinositol-3-4-5-trisphosphate (PIP3). Leniolisib inhibits the production of PIP3 and PIP3 serves as an important cellular messenger activating AKT (via PDK1) and regulates a multitude of cell functions such as proliferation, differentiation, cytokine production, cell survival, angiogenesis, and metabolism. Unlike PI3Kα and PI3Kβ, which are ubiquitously expressed, PI3Ka and PI3Kγ are expressed primarily in cells of hematopoietic origin. The central role of PI3Ka in regulating numerous cellular functions of the adaptive immune system (B-cells and, to a lesser extent, T cells) as well as the innate immune system (neutrophils, mast cells, and macrophages) strongly indicates that PI3Ka is a valid and potentially effective therapeutic target for immune diseases such as APDS. To date, leniolisib has been well tolerated during both the Phase 1 first-in-human trial in healthy subjects and the Phase II/III registration-enabling study in patients with APDS.

About Pharming Group N.V.

Pharming Group N.V. (EURONEXT Amsterdam: PHARM) (Nasdaq: PHAR) is a global biopharmaceutical company dedicated to transforming the lives of patients with rare, debilitating, and life-threatening diseases. Pharming is commercializing and developing an innovative portfolio of protein replacement therapies and precision medicines, including small molecules, biologics, and gene therapies that are in early to late-stage development. Pharming is headquartered in Leiden, Netherlands, and has employees around the globe who serve patients in over 30 markets in North America, Europe, the Middle East, Africa, and Asia-Pacific.

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References

1. Rao VK, et al. Blood. 2022. https://doi.org/10.1182/blood.2022018546.

2. Lucas CL, et al. Nat Immunol. 2014;15:88-97.

3. Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218.

4. Nunes-Santos C, Uzel G, Rosenzweig SD. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1676-1687.

5. Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.

6. Maccari ME, et al. Front Immunol. 2018;9:543.

7. Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;May 21.

8. Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.

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출처 : PRNewswire 보도자료