혼자 미약했던 유전자 변이, '쌍' 이루니 자폐와 연관 증폭

자폐 관련 유전자 쌍 중 하나만 변이가 일어날 때(왼쪽)와 둘 다 변이가 일어날 때 섬모 길이의 차이. 유전자 쌍이 함께 변이가 생길 때 세포 표면의 섬모 형성이 뚜렷하게 감소했다. 분당서울대병원 제공

자폐 스펙트럼 장애의 새로운 유전적 발병 기전이 밝혀졌다. 단독으로는 영향력이 미약한 유전자 변이가 쌍을 이루면 자폐와의 연관성이 뚜렷해지는 것으로 나타났다. 

분당서울대병원은 유희정 정신건강의학과 교수와 안준용 고려대 바이오시스템의과학부 교수 공동연구팀이 유전체 분석을 통해 자폐와 연관성이 높은 유전자 쌍을 발굴하고 연구 결과를 국제학술지 ‘유전체 생물학’에 발표했다고 11일 밝혔다. 

자폐 스펙트럼 장애는 사회적 상호작용의 어려움, 제한적이고 반복적인 행동 등을 특징으로 하는 신경발달질환이다. 유전적 요인이 발병에 큰 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 

선행 연구들은 자폐 스펙트럼 장애를 일으키는 단일 유전자 변이를 찾는 데 집중했다. 연구팀은 ‘유전자 쌍’(gene pair) 변이에 주목하는 새 분석 방법을 도입했다. 단독으로는 효과가 크지 않은 희귀 변이가 함께 존재하면 자폐와의 연관성이 증폭될 수 있다는 가설에서 출발한 연구다. 

연구팀은 한국을 포함한 동아시아계와 유럽계 자폐 가족의 유전체 데이터 5만9168건을 분석했다. 그 결과 자폐와 연관성이 뚜렷한 동아시아계 유전자 쌍 6쌍, 유럽계 유전자 쌍 156쌍이 발굴됐다. 두 유전자에 함께 변이가 일어나면 자폐 연관성이 유의하게 높아지는 패턴을 확인했다.

발굴된 유전자 쌍들은 공통적으로 세포골격을 만드는 기능과 관련이 깊었다. 세포골격은 신경세포의 형태를 유지하고 세포 간 연결을 가능하게 하는 구조물로, 뇌 발달 과정에 핵심 역할을 한다. 연구팀은 유전자 쌍에 변이가 일어나면 세포골격의 경로가 손상돼 자폐로 이어질 수 있다고 설명했다.

연구팀은 세포실험을 통해 유전자 쌍에서 유전자 하나의 기능만 억제했을 때는 유의한 변화가 없고 두 유전자 기능을 모두 억제했을 때 세포 표면의 섬모 형성이 뚜렷하게 감소한다는 점을 관찰했다. 섬모는 정상적인 뇌 발달에 중요한 역할을 하는 구조물이다. 

유전자 쌍의 영향이 성별에 따라 다르게 나타난다는 점도 확인됐다. 남성 자폐 환자에서 자폐 증상의 심각도를 유의하게 높이는 유전자 쌍이 여성 환자에서는 그렇지 않다는 점이 확인됐다.

유 교수는 “같은 유전 변이라도 성별에 따라 영향이 다르게 나타난다는 발견은 자폐 진단과 지원에서 개인별 특성을 고려한 맞춤형 접근이 필요하다는 것을 시사한다”며 “이번 연구는 자폐의 맞춤형 진단 전략과 예측 모델 개발에 중요한 기초자료로 활용될 수 있을 것”이라고 설명했다. 

안 교수는 “개별적으로는 영향이 크지 않아 기존 분석에서 놓쳤던 유전 변이들이 특정 조합으로 함께 나타날 때 자폐에 의미 있는 영향을 줄 수 있다는 사실을 확인했다”며 “이 접근법은 자폐뿐 아니라 다른 신경발달질환의 유전적 원인을 밝히는 데에도 새로운 길을 열어줄 것으로 기대한다”고 말했다. 

(왼쪽부터) 유희정 분당서울대병원 정신건강의학과 교수, 안준용 고려대 바이오시스템의과학부 교수, 이혜지 연구원. 분당서울대병원 제공

[문세영 기자 moon09@donga.com]