파킨슨보다 무서운 난치성 뇌질환 발병 원리 찾았다

서울대 연구팀 '다계통 위축증' 치료 가능성 제시

항체 치료 전(위)과 후(아래) 비교. 신경세포에서 나온 알파-시뉴클린 덩어리가 톨유사수용체2를 통해 희소돌기아교세포로 흡수되면 신경 절연막이 벗겨진다(위). 항체로 수용체를 차단하면 단백질 유입이 줄고 절연막이 회복된다(아래). 배은진 서울대 의과대 연구교수 제공

국내 연구진이 파킨슨병보다 빠르게 진행되는 희귀 난치성 뇌질환인 '다계통 위축증'의 발병 원리를 밝혔다. 이를 토대로 개발한 항체의 치료효과가 동물실험에서 확인됐다.

한국연구재단은 이승재 서울대 의과대 교수 연구팀이 다계통 위축증의 발병 기전을 규명했다고 27일 밝혔다. 연구 결과는 국제학술지 '네이처 커뮤니케이션즈'에 1월 30일 게재됐다.

다계통 위축증은 소뇌와 뇌간 등에서 신경세포가 광범위하게 죽어가는 치명적인 질환이다. 파킨슨병과 증상이 비슷하지만 진행 속도가 훨씬 빨라 발병 후 3~5년 안에 보행이 어려워진다. 현재 질병의 진행을 근본적으로 막을 치료법이 없다.

다계통 위축증의 원인은 뇌의 희소돌기아교세포 안에 알파-시뉴클린이라는 단백질이 비정상적으로 쌓여 덩어리가 형성되는 것이다. 희소돌기아교세포는 신경 섬유를 절연 물질로 감싸 전기신호가 빠르고 정확하게 전달되도록 돕는 세포다. 알파-시뉴클린은 원래 신경세포에서 주로 만들어지는 단백질이다. 문제는 발현량이 매우 적은 희소돌기아교세포에 왜 알파-시뉴클린 단백질이 쌓이는지 경로가 밝혀지지 않았다는 점이다.

연구팀은 인간 줄기세포와 생쥐 모델을 활용해 의문을 풀었다. 신경세포에서 만들어진 알파-시뉴클린 덩어리가 인접한 희소돌기아교세포 안으로 흡수돼 환자 뇌 조직과 유사한 단백질 축적을 유발하는 것을 확인했다.

핵심은 알파-시뉴클린 단백질 덩어리가 희소돌기아교세포 안으로 흡수되는 과정을 매개하는 수용체였다. 연구팀은 면역계에 존재하는 선천면역 수용체인 '톨유사수용체2(TLR2)'가 알파-시뉴클린 덩어리를 인식해 세포 안으로 끌어들이는 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다. 다계통 위축증 환자의 뇌 조직에서도 TLR2 발현이 크게 증가해 있었다.

TLR2를 통해 알파-시뉴클린이 유입되면 희소돌기아교세포가 제 기능을 잃는다. 신경 섬유를 감싸는 절연 과정에 필수적인 유전자 발현이 억제돼 신경망이 손상되기 때문이다.

연구팀은 TLR2를 차단하는 항체 'NM-101'을 세포와 동물 모델에 적용했다. 그 결과 단백질 축적이 크게 줄었고 절연 관련 유전자 발현이 회복됐다. 동물실험에서는 운동장애가 개선되고 생존 기간이 연장되는 효과도 나타났다.

이번 연구는 병리 단백질 자체가 아닌 단백질을 받아들이는 수용체를 차단했다는 점에서 의미가 크다. 알파-시뉴클린 덩어리는 형태가 다양해 특정 구조만 인식하는 기존 항체로는 모두 막기 어렵다. 수용체를 차단하면 다양한 형태의 덩어리 전이를 한꺼번에 억제할 수 있다.

이승재 교수는 "이 전략은 다계통 위축증뿐 아니라 파킨슨병 등 공통된 기전을 공유하는 다양한 퇴행성 뇌질환 치료를 위한 범용 플랫폼으로 확장될 것으로 기대된다"며 "후속 연구를 통해 난치성 신경퇴행성 질환 치료제 개발을 앞당기겠다"고 말했다.

<참고> 
doi.org/10.1038/s41467-026-68870-x

[임정우 기자 jjwl@donga.com]