뇌 속 ‘이 세포’의 두 얼굴...평소엔 보호자, 돌변하면 독성 띠고 치매 악화

KIST-보스턴대 연구진, 성상교세포 신경보호·신경독성 ‘이중성’ 규명
자가포식 가소성 상실이 신경독성 유발...알츠하이머병 표적 치료 전략

Star shaped brain cells(astrocytes), NIH

뇌 속에는 신경세포보다 약 5배 이상 많은 '성상교세포(astrocyte·별세포)'가 자리하고 있다. 이 세포는 알츠하이머병 연구에서 신경세포를 보조하는 수동적 조력자로 인식됐지만, 최근에는 뇌 항상성을 유지하는 핵심 조절자이자 특정 병리 조건에서는 오히려 신경 손상을 악화시키는 능동적 행위자로 기능한다는 사실이 잇따라 보고되고 있다.

KIST-보스턴대 연구진, 성상교세포 신경보호·신경독성 '이중성' 규명

한국과학기술연구원(KIST) 뇌과학연구소 류훈 박사팀과 보스턴대 알츠하이머병 연구센터 이정희 박사팀은 공동연구를 통해 신경세포를 보호하던 정상 성상교세포가 병리적 자극에 노출될 경우, 반응성 상태로 바뀌면서 신경독성을 띠는 과정을 종합 분석한 리뷰 논문을 발표했다. 특히 세포 내 노폐물을 분해·재활용하는 '자가포식(autophagy)' 기능 이상이 아밀로이드 베타(Aβ) 축적과 인지 저하 가속의 핵심 축이라는 점을 세포·동물 연구 결과를 토대로 정리했다.

건강한 뇌에서 성상교세포는 신경세포와 혈관 사이에 위치해 이른바 '삼자 시냅스(tripartite synapse)'의 한 축을 담당하며 중추신경계의 항상성 유지를 돕는다. ATP, 가바(GABA), 글루탐산 등 다양한 신호전달물질을 분비해 하나의 세포가 약 200만 개에 이르는 시냅스와 상호작용하고, 아쿠아포린4(AQP4) 등 수송 채널을 통해 수분과 칼륨 이온 균형을 조절한다. 또한 글루탐산을 글루타민으로 전환해 신경세포의 에너지 대사를 지원하고, 뇌혈관 장벽(BBB)의 구조적·기능적 안정성을 유지하는 데도 중요한 역할을 한다.

문제는 병리적 자극이 가해질 때 발생한다. 알츠하이머병 환자 뇌에서 관찰되는 '반응성 성상교세포'는 세포 형태, 유전자 발현, 대사 경로 전반이 변화하는 '반응성 성상교세포증(reactive astrogliosis)' 상태로 전환된다. 이 과정에서 염증성 사이토카인과 다양한 신경독성 물질을 분비하며 주변 신경세포의 기능 저하와 손상을 일으키는 비세포 자율적(non-cell autonomous) 기전을 활성화한다.

연구팀은 이러한 변화가 '신경보호'와 '독성'으로 구분되는 것이 아니라, 자극의 강도와 지속 기간, 미세환경의 조건에 따라 연속적으로 이동하는 스펙트럼 형태를 띤다고 설명했다. 질병 초기나 비교적 경미한 자극 환경에서는 일정 수준의 신경보호 기능을 유지하지만, 만성적이고 고강도의 스트레스가 누적되면 신경독성을 띠는 표현형으로 변할 수 있다는 것이다.

The rise of astrocytes_ are they guardians or troublemakers of the brain disorder? Exp Mol Med (2026)

성상교세포는 신경보호 기능을 발휘할 경우, NGF, TGF-β, BDNF 등 신경영양인자를 분비해 신경세포 생존을 지원한다. 동시에 인슐린 분해 효소(IDE)와 기질 금속단백분해효소(MMP-2, MMP-9)를 통해 Aβ 플라크 제거를 돕고, 글루타티온 합성을 촉진해 산화 스트레스를 완충한다.

하지만 자극이 만성화되면 상황이 달라진다. 이때 반응성 성상교세포는 TNF-α, IL-1β, IL-6 등 친염증성 사이토카인을 과도하게 분비하고, 모노아민 산화효소 B(MAO-B) 효소 작용으로 과산화수소(H₂O₂)를 과다 생성해 타우(tau) 병리와 인지 저하를 촉진하는 방향으로 작동한다. 또한 억제성 신경전달물질인 가바(GABA)를 비정상적으로 방출해 시냅스 가소성을 약화시키고 기억 형성 과정을 방해하는 것으로 보고됐다.

자가포식 가소성 상실이 신경독성 유발...알츠하이머병 표적 치료 전략

연구팀은 특히 '자가포식 가소성(autophagy plasticity)' 개념을 강조했다. 성상교세포는 초기 Aβ 올리고머 자극에 노출되면 LC3B와 SQSTM1(p62) 등 자가포식 관련 단백질 발현을 증가시켜 독성 단백질 제거를 시도한다. 하지만 자극이 장기간 지속되거나 일정 임계 수준을 넘어서면 자가포식 흐름이 정체되면서 오히려 분해 기능이 약화되고, 그 결과 Aβ 응집과 산화 스트레스가 가중될 수 있다는 기존 연구 결과를 제시했다.

실제 알츠하이머병 마우스 모델에서 자가포식 관련 유전자를 선택적으로 결손시킨 실험에서는 미토콘드리아 기능 장애와 활성산소 축적이 심화됐고, GFAP 양성 반응성 성상교세포가 유의하게 증가하는 현상이 관찰됐다. 공간 기억과 작업 기억을 평가한 행동 실험에서도 대조군에 비해 수행 능력이 저하됐다는 연구 결과도 확인됐다. 연구팀은 이러한 변화가 Aβ 올리고머 제거 능력 감소와 직접적으로 연결될 수 있다고 해석했다.

후성유전학적 변화 역시 성상교세포의 상태 전환을 일으키는 핵심 요인으로 꼽혔다. 알츠하이머병 사후 뇌 조직의 성상교세포에서는 5-메틸시토신(5mC) 수준이 전반적으로 감소하는 '저메틸화' 경향이 관찰됐다. 알츠하이머병 마우스 모델에서 DNA 탈메틸화 효소인 TET1의 기능이 상실되면 Aβ 플라크 축적이 악화되는 경향을 보였다. 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 계열의 조절 이상도 병리 진행과 관련이 있는 것으로 분석됐다.

대사 측면에서도 변화가 확인됐다. 정상 상태의 성상교세포는 당 분해 과정을 거쳐 생성한 젖산을 신경세포에 공급하지만, 반응성 상태에서는 포도당 수송체 GLUT1 발현이 감소하고 미토콘드리아 기능 저하가 동반되면서 뇌 포도당 대사가 위축됐다. APOE4 유전형과 PSEN1 돌연변이를 지닌 경우, 성상교세포의 반응성 임계값이 낮아져 염증 반응이 쉽게 유발되는 경향을 보였다.

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연구팀은 치료 전략으로 2가지 방향을 제시했다. 먼저 정상 성상교세포 기능을 강화하는 접근으로는 흥분성 아미노산 수송체(EAAT) 발현을 높이는 '세프트리악손(ceftriaxone)', Aβ 분해 효소를 증가시키는 '빌로발라이드(bilobalide)', 항산화 기능을 개선하는 식물 유래 화합물 등이 후보로 언급됐다.

다른 하나는 반응성 성상교세포를 억제하는 전략으로, JAK-STAT3 전달 경로 차단, NF-κB 매개 염증 반응 억제, MAO-B 저해제 활용, APOE 발현 조절 등이 거론됐다. GLP-1 수용체 작용제인 'NLY01' 역시 성상교세포의 독성 전환을 완화할 수 있는 후보 물질로 소개됐다.

아울러 반응성 성상교세포의 '가역성' 가능성도 논의됐다. 급성 스트레스 요인이 해소될 경우 일부 세포는 다시 휴지기 상태로 되돌아갈 수 있지만, 알츠하이머병과 같은 만성 질환 환경에서는 비가역적으로 고착될 위험이 있다는 점에서 조기 개입의 중요성이 강조됐다.

연구팀은 향후 과제로 공간 전사체학, 단일세포 전사체 분석 등 첨단 오믹스 기법을 활용해 성상교세포 유형을 정밀하게 분류하고, 전사체·단백질체·영상 데이터를 통합한 멀티모달 데이터베이스를 구축할 필요가 있다고 제언했다.

이번 연구 결과는 지난 5일 국제 학술지 '실험 분자 의학(Experimental & Molecular Medicine)'에 온라인으로 실렸다.

Source

Kim, H.Y., Kim, S., Akaydin, A.N. et al. The rise of astrocytes: are they guardians or troublemakers of the brain disorder?. Exp Mol Med (2026)