우울증 유발, 뇌 속 새로운 기전 찾았다…‘당사슬’ 변화로 시작

IBS, 스트레스가 뇌전전두엽 당 사슬 교란해 우울증 발병
세포 간 신호전달 관여하는 ‘O-당쇄화’ 주목...St3gal 효소 원인

우울증 모델에서 ‘뇌 O-당쇄화 변화’ 규명 전략 개념도. IBS 제공.

국내 연구진이 뇌 속 단백질의 당 사슬에 관여하는 ‘당전이효소’ 발현 감소가 우울증 증상을 유발한다는 사실을 밝혀냈다. 당전이효소 발현 증가를 유도해 우울증을 치료·진단하는 새로운 전략으로 활용될 것으로 기대된다.

기초과학연구원(IBS)은 이창준 기억 및 교세포 연구단(前 인지 및 사회성 연구단) 단장, 이보영 연구위원 연구팀은 만성 스트레스가 뇌 전전두엽의 당 사슬(당쇄)을 교란해 우울증을 유발하는 뇌 분자 기전을 규명했다고 4일 밝혔다.

우울증은 단순한 우울감에 그치지 않고, 무기력과 수면 장애, 사회적 고립 등 일상을 무너뜨리고 극단적 선택 위험까지 높이는 치명적인 질환이다. 국내 우울증 환자가 최근 5년간 지속적으로 늘어 100만명을 넘어섰다.

우울증은 다양한 발병 기전이 보고돼 왔지만 실제 치료제는 대부분 신경전달물질 조절에 집중돼 치료 효과가 제한적이고 위장 장애나 불안 악화 등의 부작용이 있다.

연구팀은 단백질에 작은 당 사슬이 붙어 단백질의 구조와 기능을 바꾸는 ‘당쇄화’에 주목했다. 당쇄화는 암, 바이러스 감염, 퇴행성 질환 등 다양한 질환의 중요 분자 기전으로 주목받아 왔다. 이 가운데 ‘O-당쇄화’는 세포 간 신호 전달과 신경 회로의 균형 유지에 관여하는 데, 뇌 질환에서의 역할 연구는 최근 이뤄지고 있다.

연구팀은 정상 생쥐의 뇌 9개 영역의 O-당쇄화를 정밀 분석해 뇌 부위마다 서로 다른 당쇄화 특성이 있음을 확인했다. 이후 만성 스트레스 모델 생쥐 뇌를 정상 뇌와 비교한 결과, 전전두엽을 포함한 일부 영역에서 O-당쇄화에 뚜렷한 변화를 관찰했다.

특히 단백질에 붙은 당 사슬 말단에 시알산이 붙어 안정성을 높이는 시알산화가 줄어들고, 이를 담당하는 당전이효소 ‘St3gal1’ 발현이 감소함을 확인했다.

이어 연구팀은 당전이 효소의 감소가 실제로 우울증 행동에 미치는 영향을 확인하기 위해 정상 생쥐의 전전두엽에서 효소발현을 억제하자 스트레스를 받지 않았음에도 의욕 상실, 긴장 증가 등 우울증 증상이 나타났다.

반대로 스트레스 모델 생쥐의 전전두엽에서 효소 발현을 증가시키자 우울증 증상이 완화되는 것을 확인했다. 이는 St3gal1 효소의 감소가 우울증 증상을 직접 유발하고 조절하는 핵심 분자 요인임을 보여준 것이라고 연구팀은 설명했다.

아울러 연구팀은 St3gal1 효소가 감소하면서 신경세포 연결 단백질인 ‘뉴렉신2’의 당 사슬 구조가 불안정해지고, 뇌 회로 균형을 유지하는 억제성 신경세포의 기능이 저하되는 것도 확인했다.

작은 당 사슬의 변화가 뇌 회로 연결과 균형에 영향을 미쳐 결국 감정 조절 시스템 전체가 무너질 수 있음을 입증한 것이다.

이보영 연구위원은 “이번 연구는 뇌의 당쇄화 이상이 우울증 발병과 직접적으로 연결됨을 보여줬다”며 “신경전달물질 중심의 기존 접근을 넘어 새로운 우울증 치료 및 진단 표적 발굴로 이어질 수 있는 중요한 단초가 될 것”이라고 말했다.

이창준 연구단장은 “우울증 치료뿐만 아니라 PTSD, 조현병 등 다른 정신질환 연구로 확장될 수 있어 보다 광범위한 치료 전략 개발로 이어질 수 있을 것”이라고 평가했다.

이 연구결과는 국제 학술지 ‘사이언스 어드밴시스’ 4일 온라인에 실렸다.

이준기 기자 bongchu@dt.co.kr