아주대 연구팀, 특정 단백질 선택적으로 억제하는 화합물 개발

차세대 경구용 자가면역질환 치료제 패러다임 제시

신규 저분자 화합물 ETI41과 ETI60의 치료 효능을 자가면역질환 동물으로 설명하는 연구 자료 <아주대학교 제공>

아주대 연구팀이 자가면역질환을 일으키는 특정 단백질의 과도한 활성을 선택적으로 억제할 수 있는 화합물을 개발했다.

아주대학교는 8일 첨단바이오융합대학·대학원 분자과학기술학과 김욱·최상돈 교수팀이 자가면역질환의 주요 원인으로 알려진 내재성 톨 유사수용체(Endosomal Toll-like Receptors·TLR)의 과도한 활성을 선택적으로 억제하는 신규 저분자 화합물을 개발하는데 성공했다고 전했다.

이번 연구에는 대학원 분자과학기술학과 정의석·이왕희 박사가 제1저자로 실험과 분석에 주도적으로 참여했고, 서창희 아주대 의학과 교수, 김문석 응용화학과 교수도 함께했다.

또 자가면역질환 및 염증성질환 신약개발 기업 에스앤케이테라퓨틱스도 연구에 참여했다.

자가면역질환은 인체의 면역체계가 방어기능을 넘어 자가조직을 공격함으로써 발생하며, 원인이 불명확하고 증상과 발현부위가 다양해 암과 심혈관 질환에 이어 많은 수의 환자가 고통을 받아온 난치병이다.

대표적인 자가면역질환은 류마티스 관절염, 1형 당뇨, 전신 홍반 루푸스, 건선, 염증성 장질환(크론병) 등이다.

자가면역질환 치료는 과도하게 활성화된 면역체계 억제를 통해 과잉반응을 줄이는 방식으로, 기존 치료제는 전신의 면역을 광범위하게 억제해 ▶감염 위험 증가 ▶장기 독성 노출 등 여러 부작용에 노출된다.

특히 치료에 고가의 주사제가 필요해 환자들이 비용과 병원 방문에 부담을 느끼는 만큼 환자의 편의성이 높고 비용이 낮으며 안정성과 기능성을 갖춘 경구용 치료제의 개발 필요성이 지속 제기됐다.

아주대 연구팀은 이러한 문제를 극복하고자 인공지능 컴퓨팅을 활용한 약물설계기법으로 ETI15라는 후보물질을 발굴하고, 이후 후보물질의 분자구조를 최적화해 저분자 화합물 ETI41과 ETI60을 개발했다.

ETI41과 ETI60은 세포 내 소기관에 위치해 병원체 유래 핵산을 인식해 강력한 면역 반응을 일으키며, 과도하게 활성화되는 경우 만성 자가면역질환을 유발하는 TLR 3, 7, 8, 9에 대해서만 강력한 억제 효과를 보이며 높은 선택성을 입증했다.

또한 전임상 동물실험에서 경구 투여만으로 주요 질환 지표가 현저히 개선되고 고용량 투여에도 독성 징후가 관찰되지 않았다.

연구를 주도한 김욱 교수는 "이번에 개발한 두 화합물은 면역 반응 전체를 억제하는 기존 면역억제제와 달리 내재성 TLR 과활성화를 선택적으로 억제하는 세계 최초의 후보물질"이라며 "자가면역질환의 치료 효율성과 안정성, 편의성 측면에서 여러 장점을 가지고 있다"라고 설명했다.  

이번 연구 성과는 지난 1일 네이처 포트폴리오 발행 저명 학술지 「실험 및 분자 의학(Experimental & Molecular Medicine)」에 'ETI41 및 ETI60의 발견: 자가면역질환 치료를 위한 선택적 내재성 톨유사수용체 억제제(Discovery of ETI41 and ETI60: Novel Selective Endosomal Toll-Like Receptor Inhibitors for the Treatment of Autoimmune Diseases)'라는 제목으로 온라인 게재됐다.

이시모 기자 simo@kihoilbo.co.kr