KAIST, 우울증 원인 규명...고령 우울증 환자 대상 新치료법 제시

연구를 진행한 신종칠 KAIST 생명과학과 박사(왼쪽)와 허원도 교수

이런 가운데, 우울증이 단순 신경세포 손상 때문만이 아니라 특정 신경 신호 경로 교란으로 발생할 수 있음을 우리 연구진이 밝혀냈다. 특히 고령 우울증 환자에게 기존 항우울제가 반응하지 않는 분자적 원인을 규명했다. 이번 연구는 광유전학 기술을 활용한 신경 신호 조절 치료 가능성을 제시했고, 고령 우울증 환자에게도 향후 'Numb' 단백질을 표적으로 하는 새로운 치료 전략 개발의 실마리를 제공했다.

한국과학기술원(KAIST·총장 이광형)은 허원도 생명과학과 석좌교수팀, 이민주 국립과학수사연구원 법의관, 김석휘 아주대의료원 병리과 교수팀이 극단 선택을 한 환자 뇌 조직의 RNA 염기 분석과 면역조직화학 분석을 통해 우울증의 새로운 분자 기전을 규명하고, 광유전학 기술로 항우울 효과를 회복할 수 있음을 동물모델에서 증명했다고 19일 밝혔다.

연구팀은 기억·감정 담당 뇌 부위인 해마, 특히 '치아이랑(DG)' 부분에 주목했다. 치아이랑은 해마 안에 정보가 처음으로 들어올 때 새로운 기억 생성, 신경세포가 자라고 감정 조절과 우울증과 연관이 있는 공간에 해당된다.

2가지 대표 우울증 마우스 모델(콜티코스테로이드 스트레스 모델 및 만성 예측 불가능 스트레스 모델)을 이용해 스트레스가 유발될 때, 이 DG 부위에서 성장인자(FGF)라는 신호물질을 받아서 세포 안 성장·분화 명령을 전달하는 'FGFR1' 신호 수용체가 눈에 띄게 늘어났다.

이후 FGFR1 유전자를 제거한 '조건부 녹아웃(cKO) 마우스'가는 스트레스에 더 취약하고 우울 증상이 더 빠르게 나타남을 규명했다.

이어서 연구팀은 광유전학 기술을 활용해 FGFR1을 빛으로 활성화할 수 있는 'optoFGFR1 시스템'을 개발, FGFR1이 부족한 우울증 마우스 모델에서 이를 활성화함으로써 항우울 효과가 회복되는 현상을 관찰했다.

그런데, 노화된 우울증 마우스 모델에서는 optoFGFR1 시스템을 통한 FGFR1 신호 활성화에도 항우울 효과가 나타나지 않았다. 원인 탐색 중, 연구팀은 Numb 단백질이 노화된 뇌에서 과도하게 발현돼 FGFR1 신호전달을 방해한다는 사실을 밝혀냈다. 사후 인간 뇌 조직 분석에서도 나이가 든 우울증 환자에게서만 Numb 단백질 특이 과발현이 관찰됐다.

이후, 마우스 모델에 Numb을 억제하는 유전자 조절 도구(shRNA)를 발현시키고 동시에 FGFR1 신호를 활성화한 결과, 회복되지 않던 노화된 우울증 마우스 모델에서도 신경 발생과 행동이 정상 수준으로 회복됐다. 이는 Numb 단백질이 FGFR1 신호 경로의 '차단자' 역할을 하며, 해마의 항우울 기전을 막는 주요 인자임을 보여준다.

허원도 석좌교수는 “이번 연구는 우울증이 단순한 신경세포 손상만이 아니라, 특정 신경신호 경로의 교란에 의해 발생할 수 있음을 밝힌 데 큰 의미가 있다”며 “특히, 고령 환자에게 항우울제가 잘 듣지 않는 이유를 분자적으로 규명하고, 향후 Numb 단백질을 표적으로 하는 새로운 치료법 개발의 실마리를 제공할 것”이라고 말했다.

이어 “또한, KAIST의 뇌신경과학 역량과 국과수의 법의학 기반 뇌 분석 기술이 결합된 이번 융합연구를 통해, 향후 정신 질환 기초 연구와 임상 적용 간 연결 고리가 될 것으로 기대된다”고 강조했다.

신종필 KAIST 생명과학과 박사과정이 제1 저자로 주도한 이번 연구는 국제 학술지 '익스페리멘탈 앤 몰리큘라 메디슨'에 8월 15일자 게재됐다.

한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단 ASTRA 및 바이오 의료개발 기술 사업의 지원을 받았다.

김영준 기자 kyj85@etnews.com