조현병 치료제, 태아·청소년기 뇌 신경 발달 방해

독성과학연, ‘할로페리돌’ 약물 유해성 입증
수십 일 뇌 오가노이드 노출 시 신경구조 이상

강현수(왼쪽부터) 연구원, 이재혁 책임연구원, 김기석 본부장.

조현병 치료제로 널리 쓰이는 ‘할로페리돌’이 태아와 청소년의 뇌 신경 발달을 방해한다는 연구 결과가 나왔다.

국가독성과학연구소는 김기석 박사 연구팀이 인간 줄기세포에서 유래한 뇌 오가노이드(유사 장기)를 활용해 할로페리돌의 약물 반응 양상을 관찰한 결과, ‘Notch1’ 신호를 억제해 뇌 신경 발달에 영향을 준다는 사실을 규명했다고 13일 밝혔다.

현재까지 항정신병 약물의 부작용 연구는 성인 환자를 중심으로 운동장애, 대사 이상, 심혈관계 영향 등 단기적으로 관찰되는 이상 반응을 중심으로 이뤄져 왔다. 약물이 태아와 청소년기 뇌 발달에 미치는 영향에 대한 과학적 연구는 부족한 실정이다.

연구팀은 수십 일 동안 뇌 오가노이드에 할로페리돌을 노출하는 실험을 통해 할로페리돌이 세포의 분열·분화 등을 결정짓는 세포 간 신호 전달 경로인 ‘Notch1’ 신호를 억제함으로써 신경줄시세포의 정상적인 발달이 방해되는 것을 확인했다.

할로페리돌을 투여하지 않은 대조군과 할로페리돌을 꾸준히 투여한 실험군의 변화 양상을 비교한 결과, 약물의 농도와 시간의 격차가 커질수록 뇌 오가노이드의 성장 속도가 유의미하게 떨어졌다. 할로페리돌을 1μM(마이크로몰·100만분의 1몰) 농도로 장기 투여한 49일 차에 독성이 나타났다고 연구팀은 설명했다.

또한 신경보호제 ‘프로피온산’이나 Notch1 활성제 ‘발프로산’을 함께 투여했을 때 뇌 오가노이드 크기가 유의미하게 회복됐다. 이들 약물을 활용하면 부작용을 완화할 수 있다는 가능성을 확인한 것이다.

김기석 박사는 “인간의 뇌 오가노이드를 활용해 약물의 신경 발달 독성을 입증한 사례로, 기존 동물실험 기반 독성 평가의 한계를 넘어선 중요한 연구 성과”라며 “뇌 오가노이드를 활용해 항정신병제뿐만 아니라 항우울제, 항경련제 등 중추신경계 약물을 개발하는 과정에서 조기에 독성을 걸러내는 데 기여할 것”이라고 말했다.

이 연구결과는 국제 학술지 ‘사이언티픽 리포트(지난달 17일자)’에 실렸다.

이준기 기자 bongchu@dt.co.kr