[표지로 읽는 과학] 질병 일으키는 단백질 분해 전략

사이언스 제공

이번 주 국제학술지 ‘사이언스’ 표지에 실린 이미지의 파란색 부분은 단백질 인산화효소인 ‘NEK7’이고 청록색 부분은 E3 유비퀴틴 리가아제 기질 수용체인 ‘세레블론(CRBN)’이다. 주황색 부분은 NEK7과 세레블론의 상호작용을 촉진하는 분자 ‘MRT-3486’이다. 

MRT-3486은 세레블론의 표면 특성을 변화시켜 NEK7과 복합체를 형성하도록 만든 뒤 NEK7의 유비퀴틴화 및 분해를 촉진한다. 유비퀴틴화는 불필요한 단백질에 유비퀴틴이라는 작은 단백질을 붙여 분해하는 과정이다. 

샤론 A 타운슨 미국 몬테로사테라퓨틱스 최고기술책임자(CTO) 연구팀은 특정 단백질을 표적 삼아 접착제 및 분해제 기능을 하는 분자를 발견하고 연구결과를 3일 사이언스에 발표했다. 

분자 접착·분해제(MGDs)는 암 관련 전사 인자처럼 기존 소분자 약물로 인식하기 어려운 단백질을 표적 삼는다. 연구팀은 MRT-3486이 접착제이자 분해제 역할을 해 표적 대상인 단백질을 제거한다는 점을 발견했다. 

연구팀은 인간 세포에서 발현되는 단백질 총집합인 ‘휴먼 프로테옴’ 중 MGDs의 표적 대상을 찾기 위해 컴퓨터 스크리닝과 인공지능(AI) 기반 분석 방법을 동원했다. 

세레블론과 MGDs는 ‘베타-헤어핀 G-루프 모티프’라는 구조적 특징을 가진 단백질을 타깃 삼는다는 점이 확인됐다. 연구팀은 휴먼 프로테옴 중 1400개 이상의 단백질이 베타-헤어핀 G-루프를 가졌다는 점을 확인했다. 1400개 중 22개를 대상으로 실질적인 실험을 진행해 세레블론과 MGDs를 통한 유비퀴틴화 및 분해 현상이 일어난다는 점도 밝혔다.  

연구팀은 MRT-3486이 베타-헤어핀 G-루프 구조뿐 아니라 ‘나선형 구조’ 등 다른 구조를 가진 단백질도 세레블론이 표적 삼을 수 있도록 돕는 역할을 한다는 점을 발견했다. 

연구팀은 “MGDs의 단백질 타킷 스펙트럼을 확장하면 그동안 약물 치료가 어려웠던 종양, 면역계질환, 신경계질환 등과 관련한 단백질을 타깃 삼는 신약을 만들 수 있을 것”이라며 “차세대 신약 개발 전략의 큰 전환점이 되는 연구”라고 말했다. 

<참고 자료>
doi.org/10.1126/science.adt6736

[문세영 기자 moon09@donga.com]