비만치료제 '위고비'보다 더 센 게 온다…'차세대 4중작용제' 후보물질 등장

비만 치료 효과를 극대화하기 위해 네 가지 호르몬을 동시에 겨냥하는 '사중작용제' 후보물질이 개발됐다. 사진은 하나의 호르몬을 겨냥하는 비만치료제 위고비. 노보노디스크 제공

과학자들이 비만 치료 효과를 극대화하기 위해 네 종류의 호르몬을 동시에 겨냥하는 차세대 치료 후보물질을 개발했다. 기존 글루카곤유사펩타이드-1(GLP-1) 수용체에 단독으로 작용하는 약물과 세 가지 호르몬 경로를 공략하는 삼중작용제의 한계를 넘는 전략이다. 위의 크기를 줄이는 비만 수술과 맞먹는 25~30%의 체중 감소가 목표다.

11일 학계에 따르면 크리슈나 크마르 미국 터프츠대 교수 연구팀은 GLP-1, 위억제펩타이드(GIP), 글루카곤, 그리고 '호르몬펩타이드YY(PYY)'까지 총 4가지 호르몬의 작용을 하나의 펩타이드 분자로 결합해 이른바 '4중작용제'를 구현했다. 연구 결과는 국제학술지 '미국화학회지'에 지난 3일 게재됐다.

이번에 개발된 후보물질은 식욕 억제, 에너지 소비 촉진, 위에서 음식물 배출 지연 등 상이한 기전을 동시에 활용해 체중 감량 효과를 강화하는 것이 핵심이다.

기존 비만 치료제인 '위고비'는 GLP-1 하나의 호르몬의 수용체만을 표적으로 한다. 현재 GLP-1에 GIP나 글루카곤을 추가한 3중작용제가 개발되고 있지만 여전히 체중 감량률의 한계와 부작용 문제가 있다.

연구팀은 GLP-1, GIP, 글루카곤 외에 제4의 타깃인 PYY에 주목했다. PYY는 식후 분비돼 식욕을 억제하고 위에서 음식물을 비워 배출하는 것을 늦추는 역할을 한다. 지방 연소에도 관여할 가능성이 제기된 호르몬이다.

PYY는 GLP-1, GIP, 글루카곤과는 다른 호르몬 계열에 속한다. 아미노산 배열과 입체적인 구조가 다르다. 기존 3중작용제에서는 이들 세 호르몬이 서로 유사한 구조를 가져 하나의 펩타이드 내에서 융합할 수 있었지만 PYY는 이러한 융합이 불가능했다. 구조적 차이가 커서 기존 방식으로는 네 가지 호르몬 기능을 하나의 분자에 통합하기 어려웠던 것이다.

연구팀은 기존 융합법인 '키메라(혼합형)' 구조 대신 서로 다른 두 펩타이드를 말단에서 직렬로 연결하는 새로운 설계 방식을 도입했다. 호르몬을 물리적으로 이어붙이고 각 호르몬의 수용체에 선택적으로 결합하면서도 전체 분자가 안정적인 생물학적 활성을 유지하도록 조정한 것이다. 이를 통해 단일 분자가 GLP-1, GIP, 글루카곤, PYY의 수용체를 모두 동시에 활성화할 수 있는 구조를 완성했다.

연구팀은 이 방식이 호르몬 수용체 발현이 개인마다 달라 생기는 치료 반응 편차를 완화하고 평균적인 체중 감량 효과를 높이는 데 기여할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 특히 기존 GLP-1 치료제의 주요 부작용인 심한 메스꺼움(오심), 근육량 감소, 치료 중단 후 체중 재증가 증상을 완화할 수 있다고 강조했다.

연구팀은 "현재의 약물 전략은 아직 위우회수술의 30%에 이르는 체중 감량 효과에는 미치지 못하고 있다"며 "4중작용제가 그 목표에 근접할 가능성을 보여줄 것"이라고 말했다.

<참고 자료>
- doi.org/10.1021/jacs.5c04095

[박정연 기자 hesse@donga.com]