부작용 줄인 차세대 ‘신경병증성 통증’ 치료제

GIST, 통증 유발 수용체 저해하는 길항제 개발

김용철 광주과학기술원(GIST) 생명과학부 교수 연구진이 새로운 신경병증성 통증 치료제의 실마리가 될 ‘P2X3R 길항제(antagonist)’를 개발했다./pixabay

‘신경병증성 통증’은 신경계 이상에 의해 발생해 만성적인 통증을 동반한 우울증, 수면장애, 불안과 같은 삶의 질 저하를 초래한다. 증상 완화를 위해 통증 관련 신경전달물질의 분비를 감소시키는 항경련제와 같은 약물을 사용하고 있으나, 통증 감소 효과가 낮고 어지러움이나 위장 장애를 유발할 수 있어 차세대 신약이 필요하다.

김용철 광주과학기술원(GIST) 생명과학부 교수 연구진은 새로운 신경병증성 통증 치료제의 실마리가 될 ‘P2X3R 길항제(antagonist)’를 개발했다고 밝혔다. P2X3R은 신경계에서 통증 신호전달을 담당하는 P2X3의 수용체로, 길항제는 수용체 분자에 작용해 신호전달물질의 기능을 억제하는 물질이다.

이전 연구를 통해 말초조직의 신호를 뇌로 전달하는 감각신경에는 신호전달 수용체인 P2X3R이 발현되어 있다는 것이 밝혀졌다. P2X3R을 통한 신호전달이 과도하게 활성화되면 신경병증성 통증을 유발한다.

연구진은 P2X3R의 활성을 저해하면 신경병증성 통증을 치료할 수 있을 거라 보고, 화합물을 설계하고 합성해 P2X3R의 활성도를 낮추는 길항제를 개발했다.

개발한 길항제는 55nM(나노몰, 10억분의 1M) 수준의 매우 낮은 농도에서도 P2X3R의 활성을 강력하게 억제했다. 다른 P2X 계열의 수용체보다 P2X3R에 대해 높은 선택성을 보였다. 타깃 물질에 비교적 정확히 결합하면 미각 상실과 같은 부작용을 낮출 수 있다.

연구진은 해당 약물을 신경병증성 통증 동물 모델의 척수강 안으로 투여한 뒤 통증 역치값이 증가하면서 통증이 완화되는 것을 확인했다. 때에 따라 최대 65%의 통증 완화 효과를 보였다. 저온전자현미경으로 해당 약물이 P2X3R와 선택적으로 결합해 활성을 저해하는 것도 확인했다.

김용철 교수는 “현재 사용되는 신경병증성 통증 치료제를 보완할 화합물을 개발하는 데 성공했다”며 “저온전자현미경으로 기존의 약물과는 다른 결합 위치에서 효능을 나타내는 것을 최초로 확인해 앞으로 P2X3R 관련 연구에 도움이 될 것으로 기대한다”고 밝혔다.

연구 성과는 의약화학 분야 국제 학술지 ‘저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry)’ 온라인판에 지난 5일 게재됐다.

참고 자료

Journal of Medicinal Chemistry(2024), DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01214

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