지방간 신약 개발 앞당길 동물모델 개발

KAIST·연세대·제이디바이오사이언스·한미약품 공동연구진

김하일 한국과학기술원(KAIST) 의과학대학원 교수 연구진이 박준용 연세대 의과대학 교수, 최인영 한미약품 연구개발(R&D)센터 겸 전무이사, 제이디바이오사이언스 연구진과 공동으로 대사이상 지방간 질환을 모사하는 새로운 동물모델을 개발했다./양지병원

대사이상 지방간 질환은 지방간에서 시작해 지방간염, 섬유화, 간경화, 간암으로 진행되는 만성질환을 말한다. 전 세계 대사이상 지방간 질환의 유병률은 20~30%에 이르고, 그중 지방간염 질환은 전 세계 성인 인구의 5% 이상이 보유하고 있다. 국내 연구진이 지방간염 치료제 개발에 중요한 전환점이 될 사람의 대사이상 지방간 질환을 잘 모사하는 새로운 동물모델을 개발했다.

김하일 한국과학기술원(KAIST) 의과학대학원 교수 연구진은 박준용 연세대 의과대학 교수, 최인영 한미약품 연구개발(R&D)센터 겸 전무이사, 제이디바이오사이언스 연구진과 공동으로 대사이상 지방간 질환을 모사하는 새로운 동물모델을 개발했다고 19일 밝혔다. 연구 결과는 국제 학술지인 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 지난 2일 게재됐다.

대사이상 지방간 질환은 전 세계 인구의 30%, 비만이 아닌 인구의 19%가 앓고 있다. 현재 미 식품의약국(FDA)이 승인한 레스메티롬이 치료제로 쓰이고 있으나, 치료받은 환자의 70% 이상이 충분한 효과를 보지 못하고 있다. 대사이상 지방간 질환은 지방간에서 시작해 간암까지 진행되는 만큼 새로운 치료제 개발이 시급한 상황이다.

하지만 아직 사람의 질환을 모사할 수 있는 적절한 동물모델이 없어 발병 메커니즘을 밝히는 데 어려움이 있었다. 특히 기존 동물모델들은 당뇨, 비만과 같은 대사이상이 간경화와 간암을 일으킬 수 있다는 점을 반영하지 못해 한계가 있었다.

연구진은 아시아인의 경우 베타세포 기능이 부족해 비만과 당뇨병을 동반한 대사이상 지방간 질환이 더 많이 발병한다는 점에 착안했다. 베타세포는 혈당을 조절하는 인슐린을 만드는 세포다. 연구진은 마우스 모델에 약물을 투여해 베타세포를 파괴하고, 당뇨를 유발했다. 그다음 고지방식이를 먹여 비만과 당뇨를 동반한 지방간 질환이 빠르게 진행하는 동물모델을 개발했다.

해당 마우스 모델은 1년 동안 점진적으로 지방간, 지방간염, 간 섬유화와 간암이 나타났다. 간 섬유화는 간의 일부가 굳는 현상으로 지방간염이 개선됐는지 볼 수 있는 주요 지표로 꼽힌다. 모델에서 발생하는 간암은 대사이상 지방간 질환 환자에서 발생하는 간암과 조직학적, 분자생물학적 특성이 유사했다. 마우스의 간 유전체도 비만과 당뇨병을 동반한 대사이상 지방간 질환 환자들과 비슷했다.

연구진은 개발한 동물모델을 사용해 최근 비만치료효과로 각광을 받는 글루카곤유사펩타이드(GLP)-1 유사체의 효과를 시험했다. GLP-1은 음식을 먹으면 위나 소장에서 분비되는 호르몬으로, 식사 후 포만감에 중요한 역할을 한다. 이를 모방한 성분 역시 포만감을 높인다. 개발한 마우스 모델에 GLP-1 유사체를 투여하자 지방간, 간염, 간 섬유화의 진행이 억제됐다. 즉 마우스 모델이 신약 개발을 위한 전임상 모델로 유용하게 활용될 수 있다는 것을 확인한 것이다. 또 GLP-1 유사체가 간암의 발생을 억제하는 것을 최초로 확인했다. 간암은 대사이상 지방간 질환 환자의 주요 사망 요인이다.

김하일 교수는 “현재 대사이상 지방간 질환 동물모델은 대사이상 지방간 질환의 넓은 스펙트럼과 당뇨, 비만과 같은 대사질환을 잘 반영하지 못하는 문제점이 있었다”며 “연구진이 이번에 개발한 마우스 모델은 만성 대사질환의 특징을 잘 모사해, 대사이상 지방간 질환 동물모델로서 관련 연구에 중요한 전환점을 제시할 수 있다”고 강조했다.

참고 자료

Nature Communications(2024), DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-50660-y

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