항암 치료시 심근장 독성 완화…식품연, 치료 타겟 발굴

독소루비신에 의해 TBL1X 단백질이 절단되고 이로 인해 WNT 신호전달이 억제돼 심장 세포의 세포사멸이 일어난다. 이러한 연구 결과는 확장성 심근병증 환자 조직, 사람유도만능줄기세포 유래 심근세포, 심장 독성 동물 모델에서 확인됐다.

항암 치료 약물 '독소루비신'이 유발하는 심근장 독성의 새로운 발병 기전이 밝혀졌다.

한국식품연구원 최효경 책임연구원이 이승현 연세대 의대 생화학분자생물학교실 교수, 오재원 세브란스병원 심장내과 교수와 독소루비신 유발 심근장 독성 발병 기전에서 TBL1X 유전자의 새로운 역할을 규명했다고 13일 밝혔다.

이번 연구 결과는 유럽심장학회가 발행하는 국제학술지 '심혈관연구'에 게재됐다.

독소루비신은 항암 치료에 사용하는 안트라사이클린 계열 약물로, 심장 독성을 유발하는 부작용이 있다. 독소루비신이 유발하는 심장 독성의 발병 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않아 예방과 치료 전략을 찾기 위한 연구가 전 세계적으로 이뤄지고 있다.

연구팀은 이번 연구에서 심장 독성을 일으키는 유전자의 역할을 규명해 새로운 치료 전략 방향을 제시했다.

연구팀은 확장성 심근병증으로 심장 이식을 받은 환자의 심장 조직에서 TBL1X 단백질의 발현이 감소함을 확인했으며, 이는 TBL1X의 단백질 절단에 의한 것임을 밝혔다.

이러한 TBL1X 단백질의 절단은 카스파제-3(Caspase-3) 효소에 의해 이뤄지며, 클로닝(cloning) 기법을 통해 이러한 TBL1X 단백질 절단이 일어나지 않게 한 경우, 독소루비신 처리 시 증가하였던 세포사멸 신호(Apoptosis)와 윈트 신호(WNT)의 억제가 완화되는 것을 확인했다.

연구팀은 이러한 결과가 실제 사람 심근세포에서도 나타나는지 확인했다. 정상형 사람유도만능줄기세포에서 유래한 심근세포를 제작하고 심근세포의 전기생리학적 기능을 평가할 수 있는 다중 전극 어레이와 칼슘 흐름 측정을 이용했다.

TBL1X 절단을 저해하면 독소루비신에 의해 나타나는 심근 박동 능력 감소, 전도율 지연 및 불규칙성 등 심근 기능 저하가 개선하는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 개선 효과는 동물 모델에서도 관찰됐다.

이승현 교수는 “이번 연구는 독소루비신이 만드는 카스파제-3가 TBL1X 단백질을 절단하고 이로 인해 윈트 신호전달이 억제돼 심근세포 사멸이 일어나는 기전을 세계 최초로 밝혀냈다”고 밝혔다.

최효경 책임연구원은 “독소루비신 유발 심장 독성을 완화시킬 수 있는 새로운 치료 타깃으로 TBL1X의 중요성을 제시해 독소루비신 부작용을 줄일 수 있는 치료법 개발에 기여할 것으로 기대한다”고 말했다.

김영준 기자 kyj85@etnews.com