‘난치성 질환’ 암·루게릭병 유발하는 유전자 조절 메커니즘 찾았다

KAIST 연구진, 유전체 반복서열로 인한 종양 형성 메커니즘 규명

김유식 KAIST 생명화학공학과 교수와 이영석 KAIST 바이오및뇌공학과 교수의 공동 연구진이 종양 형성과 퇴행성 뇌질환을 유발하는 새로운 유전자 조절 메커니즘을 찾아냈다. 사진은 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)로 인한 유전자 발현 조절 메커니즘 모식도./KAIST

국내 연구진이 종양 형성, 퇴행성 뇌질환과 같이 ‘mRNA’가 변화하는 다양한 질환의 새로운 발병 원인을 찾아냈다. 이를 이용해 질병 치료를 위한 방안도 함께 제시했다.

한국과학기술원(KAIST)은 김유식 KAIST 생명화학공학과 교수와 이영석 KAIST 바이오및뇌공학과 교수의 공동 연구진이 종양 형성과 퇴행성 뇌질환을 유발하는 새로운 유전자 조절 메커니즘을 찾아냈다고 6일 밝혔다.

인간 유전체의 약 10%를 차지하는 반복서열인 알루 요소(Alu element, Alu)는 단백질 정보를 가지는 전령 RNA(messenger RNA, mRNA)의 단백질 생산 효율을 조절할 수 있다. 특히 mRNA가 2개의 알루 요소로 형성된 역방향 알루 반복 구조(Inverted Alu repeats, IRAlus)를 가지게 되면 mRNA의 세포 내 이동이 방해되어 단백질 생산이 감소한다. 그러나 해당 유전자 발현 조절 메커니즘의 생물학적 중요성에 대해서는 보고된 바가 없었다.

연구진은 질환 특이적으로 mRNA가 변화하는 과정에서 주요 mRNA가 역방향 알루 반복 구조를 가지며 이는 mRNA가 가지고 있는 유전자 발현 억제로 이어져 질환을 일으킨다는 새로운 발병 메커니즘을 밝혔다.

연구진은 역방향 알루 반복 구조를 인지할 수 있는 항체를 활용한 차세대 염기서열 분석법을 사용해 서열을 분석했다. 그리고 특정 세포 내 활성화된, 기능적인 역방향 알루 반복 구조를 가지고 있어 역방향 알루 반복 구조에 의해 단백질 합성이 억제될 수 있는 mRNA 유전자 목록을 완성했다.

종양 형성 과정에서 역방향 알루 반복 구조의 유전자 조절 메커니즘의 영향도 분석했다. 역방향 알루 반복 구조는 대표적인 암 유전자인 MDM2를 조절하지만, 암이 발생하면 그 능력을 잃는 것으로 드러났다. 결과적으로 MDM2 단백질 발현이 증가해 종양을 억제하는 유전자 p53를 분해하면서 암 발달이 촉진됐다.

연구진은 특정 mRNA 서열과 상보적으로 결합해 mRNA의 기능을 억제해 다양한 질병 치료나 조절 도구로 연구되고 있는 혁신 RNA 치료제 ‘안티센스 올리고뉴클레오타이드(Antisense oligonucleotide, ASO)’를 활용해 단백질 발현을 복구하는 암 치료 전략을 제시했다.

또 신경계 세포에서는 역방향 알루 반복 구조로 인한 유전자 조절이 활발하다는 것을 확인했다. 해당 현상의 과도한 활성과 루게릭병으로 알려진 근위축성 측삭경화증을 비롯한 퇴행성 뇌질환 간의 연관성을 최초로 제시한 셈이다.

김유식 교수는 “이번 연구는 인간 유전체 내 반복서열인 역방향 알루 반복 구조를 가지는 유전자를 목록화하는 것을 넘어서 해당 유전자 발현 조절이 인간 질환, 특히 종양 형성과 퇴행성 뇌질환 발병과정에서 핵심적인 역할을 하는 것을 최초로 확인했다”며 “이번 연구에서 제시한 역방향 알루 반복 구조라는 새로운 타깃 물질은 종양과 노화를 비롯해 다양한 퇴행성 질환의 발병 메커니즘 분석에 근본적이고 효과적인 치료 전략을 마련하는 데 유용할 것”이라고 말했다.

이번 연구는 국제 학술지 셀(Cell) 자매지인 ‘몰레큘러 셀(Molecular Cell)’에 지난 2일 온라인 게재됐다.

참고 자료

Molecular Cell(2024), DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.01.008

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