"파킨슨병, 뇌 아닌 장에서 시작하는 것 같다"

"장에서 비정상적으로 접힌 특정 단백질 생긴 후 뇌로 옮겨가"
중증환자, 뇌 전체에 잘못 접힌 알파-시누클레인 단백질 발견
파킨슨병 진단 20년 전에도 위장관에서 비정상 단백질 관찰돼
장과 뇌 사이 연결통로 차단하니 파킨슨병 발병위험 줄어들어

세브란스병원이 파킨슨병 환자를 대상으로 인간배우줄기세포에서 분화시킨 중뇌 도파민 신경전구세포를 이식하는 수술을 하는 모습. 사진=세브란스병원

파킨슨병 [출처:질병관리청 국가건강정보포털]

[출처:질병관리청 국가건강정보포털]

파킨슨병은 알츠하이머성 치매와 함께 노인들이 흔히 걸리는 대표적인 퇴행성 뇌질환이다. 뇌의 흑색질(Substantia nigra) 부위의 신경세포가 손상돼 도파민 생성이 줄어든 결과 근육의 떨림, 경직, 느린 자발적 운동, 균형 유지의 어려움 등의 증상을 나타낸다. 최근 국내 연구진의 연구에 따르면 파킨슨병 환자의 10년 사망률은 50%에 육박한다. 아직 원인이 밝혀지지 않고 치료법도 없는 파킨슨병은 인구 고령화로 발병률이 갈수록 높아지고 있다. 그런데 파킨슨병의 시작이 뇌가 아닌 장일 수 있다는 증거가 쌓이고 있어 주목된다.

◇파킨슨병, 원인 미스터리...단백질 접힘과 연관

파킨슨병을 처음 보고한 것은 1817년 영국의 의사 제임스 파킨슨이다. 병의 명칭도 그의 이름을 따서 정해졌다. 파킨슨은 6명의 사례를 관찰한 결과, 처음엔 약간의 쇠약감과 손떨림으로 시작한 이들이 상태가 악화되면서 걷기나 식사 같은 간단한 행동도 도움이 필요할 정도가 되고, 수년 후에는 자발적인 근육조절 능력을 모두 상실하고 24시간 내내 치료를 받아야 하는 상태가 됨을 확인했다. 파킨슨이 관찰 결과를 발표한 지 200년이 넘었지만 아직 치료법이 없고 질병의 원인도 미스터리로 남아있다.

워싱턴포스트는 28일(이하 현지시간)자 기사에서 파킨슨병의 시작이 뇌가 아닌 장이고, 장에서 비정상적으로 접힌 단백질이 뇌로 이동한 결과 발병된다는 증거들이 늘어나고 있다고 보도했다.

아미노산이 결합해서 만들어지는 단백질은 각각의 고유한 접힘 구조를 갖고 있다. 그로 인해 만들어지는 입체 구조가 단백질의 기능과 상호작용에 결정적인 영향을 미친다. 단백질의 접힘 상태에 문제가 있으면 질병과 연관될 수 있는데, 알츠하이머나 파킨슨 같은 뇌질환도 비정상적인 단백질 접힘과 관련된 것으로 알려져 있다.

◇"이상하게 접힌 단백질, 위장관 신경에 쌓인 후 뇌로 이동"

테드 M. 도슨 미 존스홉킨스대 의대 신경과 교수는 "파킨슨병은 약 10~20%가 유전적 요인이라는 것 외에는 원인이 알려진 게 없다"면서 "유일한 치료법은 증상에 대한 대증 요법으로, 진행을 늦추는 치료법은 아직 없다"고 말했다.

그런데 지난 20년 동안 파킨슨병의 원인이 장일 수 있음을 보여주는 증거가 많아지고 있다. 파킨슨병이 장에서 시작됐다고 보는 연구자들은 위장관의 신경에 비정상적인 단백질이 쌓이면서 질병이 시작된다고 본다. 정상적인 단백질은 고유의 3차원 형태로 접히지만, 잘못 접힌 단백질은 이런 형태를 이루지 못한다.

파킨슨병과 알츠하이머 환자의 사후 뇌 조직을 검사해 보면 잘못 접힌 단백질이 과도하게 많이 발견된다. 이들 단백질은 덩어리로 뭉쳐서 독성을 띠면서 신경세포의 기능을 방해해 질병을 유발한다.

미 메이요클리닉의 위장질환 전문의인 판카즈 파스리차 박사는 "가설에 따르면, 이 잘못 접힌 단백질이 장 벽의 신경에서 시작해 뇌로 올라가 파킨슨병으로 이어진다"면서 "질병이 장에서 뇌로 진행된다는 것을 증명할 수 있다면 조기 예방법도 생각할 수 있을 것"이라고 말했다.

◇염증성 장질환 치료하니 파킨슨병 발병률도 낮아져

파킨슨이 뇌질환이면서도 위장관과 연관됐을 가능성은 이전부터 제기돼 왔다. 변비는 파킨슨병의 위험 인자이자 가장 흔한 비운동 증상 중 하나로, 많게는 전체 환자의 3분의 2가 겪는 것으로 알려져 있다. 크론병과 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장질환(IBD) 환자가 파킨슨병에 걸릴 확률이 46% 더 높다는 사실도 보고된 바 있다. 서로 관련이 없어 보이는 이 질환들은 심지어 같은 유전자 변이와 연관돼 있다. 한 연구그룹에 따르면 장내 염증을 줄이기 위해 약물을 투여한 IBD 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 파킨슨병 발병률이 78% 낮은 것으로 나타났다.

파스리차 박사 연구팀은 지난 8월 변비, 삼킴 곤란, 위 배출 지연, 설사를 동반하지 않는 과민성대장 증후군 등 네 가지 위장질환이 있으면 파킨슨병 진단 위험이 높다는 연구결과를 국제 학술지(Gut)에 발표했다. 2만4624명의 환자 의료 기록 데이터를 분석한 결과다.

나빌라 다호드왈라 펜실베이니아대 파킨슨센터장은 변비나 삼킴 곤란같이 위장과 관련된 파킨슨병의 증상은 떨림, 경직, 보행 장애 같은 전형적인 징후가 나타나기 수년 전에 나타날 수 있다고 말한다. 그는 "이는 환자들이 실제로는 진단받기 훨씬 전에 파킨슨병에 걸렸음을 의미한다. 그렇다면 파킨슨병을 정의하는 방법을 다시 생각해야 한다"고 밝힌다.

◇파킨슨병, 진단 받기 훨씬 전부터 진행됐을 수도

파킨슨병이 장에서 기원했다는 가설은 2003년에 독일의 해부학자 하이코 브라크가 제안했다. 그는 파킨슨병의 특징으로 알려진 알파-시누클레인이라는 잘못 접힌 신경단백질을 염색해 부검을 실시했다. 오늘날에도 파킨슨병 진단은 일반적으로 사후 뇌에서 알파-시누클레인 병리를 확인하는 식으로 이뤄진다.

관찰 결과 떨림, 경직 같은 증상과 치매를 동반하는 중증 파킨슨 환자는 뇌 전체에서 알파-시누클레인이 잘못 접혀 있었다. 파킨슨병 초기 증상을 보인 환자들은 그런 단백질이 뇌간 하부에서만 발견됐다. 운동에는 지장이 있지만 치매는 없는 중간 단계 파킨슨병 환자들은 뇌간과 중뇌 전체에서 알파-시누클레인이 비정상적이지만 가장 바깥쪽 대뇌 피질은 문제가 없었다. 이 발견을 통해 브라크는 파킨슨병이 뇌 안쪽에서 바깥쪽으로 확산한다는 가설을 세웠다.

그동안의 연구에 따르면 체내에서 잘못 접힌 단백질은 마치 감염처럼 세포에서 세포로 전파된다. 또 장에서 뇌로 이동할 수도 있다. 이동한 단백질이 뇌간에 도달하는 경로를 알기 위해 연구팀은 뇌간 아래쪽을 살폈다. 또 5명의 파킨슨병 환자와 대조군의 위벽을 관찰한 결과 파킨슨병 환자에서는 알파-시누클레인 덩어리를 발견했지만 5명의 대조군에서는 발견하지 못했다.

◇생쥐 실험에서 '알파-시누클레인 단백질' 장→뇌 이동 확인

도슨 교수는 "처음 가설이 나왔을 때는 논란의 여지가 상당히 있었지만 이후 파킨슨병이 장에서 시작될 수 있음을 뒷받침하는 증거가 폭발적으로 증가했다"고 말한다. 실제로 이후 다른 연구팀이 46명의 파킨슨병 환자와 340명의 대조군을 분석한 결과, 46명의 환자 중 41명의 하부 식도에서 알파-시누클레인 응집이 관찰됐지만 대조군에선 전혀 관찰되지 않았다. 2016년 연구에서는 나중에 파킨슨병 진단을 받은 39명의 위장관에서 채취한 조직 샘플을 분석한 결과 22명의 장 샘플에서 알파 시누클레인 병리가 발견됐다. 그런데 이들은 20년 후에야 파킨슨병 진단을 받았다.

이후 도슨 교수팀은 2019년 생쥐 실험을 통해 잘못 접힌 알파-시누클레인 단백질이 실제로 장에서 뇌로 이동할 수 있다는 사실을 확인했다. 건강한 생쥐의 위와 소장에 비정상적인 단백질을 주입한 후 한 달이 지나 뇌간 바닥에 단백질이 쌓이는 것을 발견했다. 그 후 이 단백질은 중뇌와 피질 전체로 계속 퍼져나갔다.

10개월 후에는 알파-시누클레인 덩어리가 뇌 전체를 뒤덮었다. 이 쥐들은 운동과 인지기능 저하 같은 파킨슨병 증상을 보였다.

◇장과 뇌 사이 통로 차단하니 파킨슨병 위험 줄어들어

미주 신경이라고 하는, 장과 뇌 사이 통로 역할을 하는 신경을 절단하자 이런 문제가 없었다. 2015년에는 소화성 궤양 치료를 위해 미주 신경을 절단한 사람들은 파킨슨병 위험이 감소했다는 연구결과가 나왔다.

그러나 장에서 비정상적인 알파-시누클레인이 만들어지는 원인은 여전히 의문이다. 파스리차 박사는 "마이크로바이옴이 관여하는지, 독소에 노출돼서 일어나는 일인지 많은 의문이 남아있다"고 밝힌다.

파킨슨병 장 기원설을 처음 내놓은 브라크 박사는 바이러스 같은 특정 종류의 병원체가 잘못된 접힘을 유발했을 가능성을 봤다. 다른 전문가 중에는 장내 미생물 그룹의 불균형에서 파킨슨병이 시작된다고 추측하는 이들이 있다. 아직은 굳건히 닫힌 문으로 보이지만, 어느 쪽이든 시작점을 찾으면 파킨슨병 조기 발견과 치료의 문이 열릴 것으로 기대된다. 안경애기자 naturean@dt.co.kr