유방암이 간으로 이동하는 기전 韓의료진이 밝혀…표적치료 근간 될까

[정심교의 내몸읽기]

유방암이 간(肝)으로 전이되는 '유방암 간 전이' 과정의 새로운 메커니즘을 규명한 연구 결과가 국내에서 나왔다.

서울대병원 유방센터 문형곤 교수팀(허우행 연구원)은 한국인 유방암 환자의 암조직을 면역이 억제된 쥐에 이식해 종양을 키운 '환자 유래 이종이식 모델'(patient-derived xenograft model, PDX model)을 이용한 동물실험에서, 유방암이 간까지 전이되는 기전을 연구로 규명했다고 9일 발표했다.

유방암은 2023년 세계 여성암 발생률 1위, 사망률 2위로 무서운 질환이다. 유방암으로 인한 사망률은 대부분 유방암 환자의 원격 전이(원발 부위의 암보다는 폐·간·뼈 등 다른 장기로 전이된 경우)로 인해 발생한다.

간은 유방암 환자에게 두 번째로 흔한 원격 전이 부위다. 국내 유방암 환자의 생존 자료를 분석한 2016년 연구에 따르면 간 전이는 뼈·폐 전이보다 치료하기 힘든 데다, 환자의 생존 기간도 비교적 짧다.

이러한 유방암 간 전이의 임상적 중요성에 따라 그동안 많은 연구자는 유방암세포가 간 조직으로 옮겨가 자리 잡는 기전을 이해하기 위해 노력했다. 그러나 다른 장기로의 전이 없이 오직 간으로만 전이하는 연구모델이 없어 간 전이 메커니즘에 대한 연구가 충분히 진행되지 못했다.

이에 문 교수팀은 전이 여부, 전이 기관이 다른 삼중음성유방암 환자 유래 이종이식(PDX) 모델을 활용해 간에서 '전이 전 니쉬' 형성 과정을 밝혀내고자 했다. 전이 전 니쉬(Pre-metastatic niche)란, 암세포가 먼 곳(원격) 장기에 도달하기 전부터 특정 장기가 암세포를 받아들일 준비를 하는 것을 일컫는다.

유방암 환자의 간 전이조직(왼쪽)의 미세환경 세포에서 폐 전이조직(오른쪽)보다 높은 CX3CR1의 발현을 보여준다./그림=서울대병원

간으로 전이된 삼중음성유방암 PDX 모델의 RNA 시퀀싱 기법을 통한 유전자 발현 분석 결과, 전이된 간 미세환경에서 'CX3CR1'라는 유전자가 증가했다. CX3CR1의 발현율은 폐 전이와 비교할 때 간 전이 유방암 환자의 조직에서 유의하게 더 높았다. 이는 CX3CR1이 유방암 전이가 있는 간 조직에서 증가하고, CX3CR1 발현 증가가 유방암의 간 전이에 특이적 유전자 조절임을 시사한다.

이어 유방암 동물 실험 모델에서 "간의 CX3CR1 발현의 증가는 암세포 전이 이전에 발생했으며, CX3CR1 단백질을 발현하는 대식세포가 간에 모여들었기 때문"이라고 연구팀은 설명했다. 이는 간의 혈관 내피세포에서 발현·분비하는 'CX3CL1' 때문으로 밝혀졌다.

또 연구팀은 간의 전이 전 니쉬에서 이 CX3CL1-CX3CR1 신호전달은 CX3CR1을 발현하는 대식세포에서 MMP9 단백질 발현의 증가를 촉진했고, 이는 유방암세포의 간으로의 이동과 침윤을 돕는 것으로 확인했다.

연구팀은 유방암세포에서 유래된 세포 밖 소포체(Extra-cellular vesicles, EVs)가 간에서 TNF-alpha 발현을 유도해 간 혈관 내피세포에서 CX3CL1 증가를 유도함을 시사한다고 밝혔다.

마지막으로 연구팀은 유방암 환자 155명의 혈장 내 CX3CL1 농도가 간 전이에 의한 사망률 및 발생률과 상당한 연관성이 있음을 효소결합 면역흡착 분석법(ELISA)을 통해 밝혀냈다.

혈액 내 CX3CL1 수치와 유방암의 간·폐·뼈로의 원격 전이 분석 그래프. 혈액 내 CX3CL1의 수치가 높을수록 간 전이율이 증가하고 이에 따른 간 전이에 대한 사망률이 증가하는 것을 확인했다. 폐와 뼈 전이와 사망률과는 관련 없음을 확인했다./그림=서울대병원

연구팀은 간으로 전이를 반복하는 유방암 PDX 모델을 취합해 폐나 다른 장기로 전이하는 다른 PDX 모델과 비교해 유방암세포가 혈액으로 내보내는 세포 밖 소포체가 면역세포와의 상호작용을 통해 암세포가 도달하기 전부터 이미 간 조직 내에서 암세포가 잘 성장할 수 있는 환경을 만드는 것을 규명했다는 점에서 의미가 크다고 강조했다.

허우행 박사(의생명연구원 연구원)는 "암세포가 분비한 '세포 밖 소포체'가 간 조직에서 CX3CL1이라는 특정 면역단백질 발현을 증가시키고, 이 단백질에 의해 CX3CR1 수용체를 가진 면역세포가 간 조직으로 유도되면서 암세포가 잘 증식할 수 있는 환경을 만드는 것으로 판단된다"며 "유방암 환자의 혈액에서 CX3CL1 단백질의 농도를 측정하는 것으로 향후 간 전이가 발생할 수 있는 고위험 환자를 예측할 수 있었다는 점에서 표적 치료 전략의 대안이 될 것"이라고 자신했다.

문형곤 교수(유방내분비외과)는 "지금껏 유방암에서는 이런 '전이 전 니쉬'가 간 전이에 어떤 역할을 하는지 제대로 알려지지 않았으나 이번 연구를 통해 좀 더 명확히 이해할 수 있는 길이 열린 것이어서 의미가 크다"라며 "암세포와 면역세포의 상호작용을 통해 유방암세포가 간으로 전이되는 과정이 사전에 준비된다는 지식을 통해 유방암 전이를 억제하는 효과적인 치료법을 향후 개발할 수 있는 근거가 만들어졌다"고 연구 의의를 밝혔다.

한편, 이번 연구는 한국연구재단의 이공분야 기초연구 사업 중견 연구자 사업의 지원을 받아 수행됐다.

(사진 왼쪽부터) 서울대병원 유방내분비외과 문형곤 교수, 허우행 연구원.

정심교 기자 simkyo@mt.co.kr