[일상 속 뇌과학] '환각'과 '치료'는 종이 한 장 차이
한약에서 투구꽃 덩이 뿌리는 ‘부자’라 불리는 약재로 사용되는데 독성이 강한 편이라 어떻게 사용하느냐에 따라 생명을 위협할 수도 있지만 진통제 및 강심제가 되기도 한다.
이은성 작가의 소설 ‘동의보감’에서 허준이 한 마을에서 ‘만석’이라는 청년의 어머니의 치료를 위해 투구꽃 뿌리가 일부 들어간 ‘부자탕’을 지어주는 장면이 나온다. 시골청년 만석은 부자탕을 드시면서부터 어머니 병세가 눈에 띄게 좋아지는 것에 기쁜 나머지 허준의 주의사항을 무시하고 약을 드시게 하였다. 결국 약 속의 독성이 어머니의 눈을 멀게 하는 결과를 낳고야 말았는데 이처럼 약물의 효능만을 맹신하고 주의사항을 지키지 않으면 약은 독이 되기 마련이다.
실제로 모든 약물은 인체에서 처리 가능한 한계치 안에서 흡수되고 분해되어야 원하는 효과를 극대화하고 부작용을 최소화할 수 있다. 시판되는 해열진통제 중 가장 부작용이 없고 효과가 좋다고 알려진 아세트아미노펜 성분도 일일 최대 용량인 4000mg을 넘기면 간손상이 발생하며 알콜 성분과 같이 섭취하게 되면 더 낮은 용량에도 간이 손상되는 무서운 부작용이 있다.
일반적인 약물들은 오랜 시간 동안 많은 시행착오를 거친 실험을 통해 특정 증상이나 질환 원인을 선택적, 효율적으로 조절하는 동시에 원치 않는 부작용은 최소화하도록 투약 설계된다.
하지만 전혀 다른 방식으로 약을 개발할 수도 있다. 이들은 낮은 투여량에도 인체에 유해한 효과가 확실하지만 새로운 연구를 통해 난치성 질환의 치료 역할도 할 수 있기 때문에 새로운 주목을 받게 된다. 이들 중 가장 대표적인 약물은 바로 싸이키델릭(psychedelic) 약물과 같은 마약성 약물이다.
요새 흔히 언론에서 접할 수 있는 마약 관련된 안 좋은 소식들은 LSD, 엑스터시, 코카인, 헤로인, 메스암페타민(히로뽕), 케타민 등을 남용해서 발생한다. 이들은 환각과 자각/공간/시간각 왜곡, 의식 과확장 등을 유도하므로 자신과 주변인들에게 안 좋은 영향을 미친다.
이들 약물이 주로 도파민 및 세로토닌 분비량 또는 이들의 수용체 활성을 변화시키거나 체내 오피오이드 수용체 및 NMDA 수용체를 직접 조절하기도 하며 의존성 및 내성이 강해 중독으로 이어진다. 이러한 강한 중독성은 과도한 용량의 약물을 지속적으로 찾게 만들기 때문에 신체가 망가지고 죽음에 이르는 등의 부작용이 심해지기 마련이다.
미국 드라마 '하우스 MD(House M.D.)'에서는 괴짜 의사인 그레고리 하우스 박사가 다리의 만성 통증으로 지팡이를 짚고 다니는데 그는 일반 진통제로 이 통증을 다스릴 수가 없어서 바이코딘이라 불리는 강력하지만 마약성이라 의사 처방으로만 처방 받을 수 있는 진통제를 사탕처럼 까먹어야 일상생활을 할 수 있었다. 이 마약성 진통제는 영화 마션에서 화성에 낙오된 우주인 와트니가 케첩이 떨어지고 나서 조미료처럼 감자에 뿌려먹기도 했다.
이 약물에서 벗어나고자 수없이 노력했지만 정상적인 방법으로 끊어지지 않았는데 그가 사고를 통해 영감을 얻고 케타민 치료를 받게 된다. 케타민은 마취제로 많이 사용되는 약물이지만 강력한 진통작용과 환각작용을 일으킬 수 있으므로 향정신성의약품으로 분류되기도 한다.
프로포폴 만큼이나 유명인들의 어두운 사랑을 받는 이 약물을 닥터 하우스는 자신의 만증 통증과 바이코딘 중독을 치료하기 위한 목적으로 사용하게 되고 놀랍게도 케타민 치료는 그가 지팡이를 버리고 매일 조깅이 가능할 정도로 회복할 수 있었다.
마약성 약물의 놀라운 효능은 단순히 소설과 영화에서만 접할 수 있는 것이 아니다. 메스암페타민이 처음 1900년도 초반에 나왔을 때만 해도 약국에서 손쉽게 구할 수 있는 자양강장제였다는 것을 알고 있었는가.
메스암페타민이 갖고 있는 강력한 각성효과 때문에 그랬을 것이다. 또한 예전에는 중증 ADHD 환자의 치료약에 메스암페타민을 포함시켜 처방한 적도 있었다. ADHD 환자의 경우 뇌 속 도파민 분비량이 떨어져 있기 때문에 이를 메스암페타민을 통해 억지로 증진시키기 위한 목적으로 주의 깊게 사용되었던 것이다. 미국에서는 대마성분 의약품이 통증, 구토, 뇌전증 발작 증상 완화용으로 FDA 승인을 받기도 하였다.
이처럼 싸이키델릭 약물이 인체에 해롭다 하더라도 자세한 약리기전을 이해한 후 좋은 효과는 증폭시키고 안좋은 효과를 최소화할 수 있다면 치료제가 없는 난치성 질환의 새로운 치료약으로 활용 가능할 것이다.
예를 들어 외상후스트레스장애(post-traumatic stress disorder; PTSD)와 같은 질환을 들 수 있다. 간단하게 말하자면 PTSD 환자들은 트라우마를 겪은 후 그와 관련된 안좋은 기억을 잊지 못하고 기타 여러 정서적인 질환들이 같이 수반되어 정상적인 삶을 누리기 힘들어진다.
기존의 PTSD 치료 방법은 세로토닌 재흡수 억제제에 기반한 약물을 처방하는 경우가 있는데 이 약들을 처방받은 환자들의 40~60%는 치료 효과를 얻지 못했다고 한다. 또한 트라우마와 관련된 자극과 환경을 안전하고 무해하다고 여기도록 유도하는 행동치료방법도 있지만 치료효과가 그리 크지 않아 중간에 중단하는 환자 비율이 높은 실정이다.
그런데 2021년 캘리포니아대 샌프란시스코 캠퍼스 소속 제니퍼 미첼(Jennifer Mitchell) 교수팀은 네이처 메디신(Nature Medicine)지에 놀라운 임상실험 결과를 발표하였다 (oi.org/10.1038/s41591-021-01336-3).
약 90명의 환자를 대상으로 무작위적 이중 맹검 임상실험을 진행한 결과 우리가 흔히 마약의 일종으로 알고 있는 엑스터시(Ecstasy)라 불리는 약물을 3회 주입 처방하고 PTSD 환자의 증상을 확인하였더니 PTSD의 주요 증상들이 크게 감소하는 것을 발견한 것이었다.
유사한 사례는 또 있었다. 이보게인(ibogaine)이라 불리는 식물추출물은 현존하는 사이키델릭 약물 중 가장 강력한 환각제 중 하나로 알려져 있다. 한 임상연구에 따르면 헤로인과 같은 오피오이드계 약물에 중독된 환자들이 한 번의 이보게인 복용 이후 금단증상이 사라지고 아예 끊을 수 있었다고 한다(doi.org/10.1080/00952990.2017.1310218).
먹으면 환각 증상이 나타난다고 알려진 환각버섯에서 유래한 실로시빈(psilocybin)은 우울증 치료 효과도 있다고 보고되기도 하였다(10.1056/NEJMoa2032994).
어떻게 이것이 가능할까. 사이키델릭 약물들이 한편으로는 우리의 뇌를 망치기도 하면서 치유할 수 있는 이유는 무엇일까. 어쩌면 이 약물들은 항상 같은 역할을 하고 있지만 우리가 잘못 사용하고 있었던 것은 아닐까.
최근 네이처지에 발표된 논문(10.1038/s41586-023-06204-3)은 더 나아가서 사이키델릭 약물들이 인간과 동물의 인지기능 자체의 한계를 극복할 수 있는 약물로 사용가능하다는 사실을 발견하여 매우 흥미롭다.
존스홉킨스 의대의 굴 돌렌(Gul Dolen) 연구팀이 발표한 바에 의하면 사이키델릭 약물들을 처리하면 사회성과 관련된 학습효율이 극도로 낮아진 나이든 생쥐들이 어린 생쥐처럼 다시 학습을 할 수 있음을 보여주었다.
사회보상학습(social reward learning)은 사회성을 갖춘 동물들에게 흔히 관찰할 수 있는 학습 행동이다. 인간을 포함한 사회성 동물들은 혼자 고립되어 있기 보다는 무리를 지어 머무를 수 있는 상황이나 장소를 더 선호하는 경향을 갖게 되는데 이는 당연히 무리생활이 생존에 유리하기 때문일 것이다.
사람과 같은 영장류들이 유아기에 적절한 사회적 관계 형성을 맺지 못하게 되면 친밀감, 공감 등의 능력을 제대로 발달시키지 못할 뿐만 아니라 전반적인 인지능력 저하도 일어날 수 있다. 이러한 사회성 관련 학습 효율은 나이가 들면서 점차 낮아진다고 한다.
생쥐와 같은 다른 종류의 포유동물들은 사회보상학습이 가능한 시간대가 좀 더 엄격한 것으로 보인다. 암컷 생쥐의 경우 태어난지 약 80일까지 사회보상학습이 가능하지만 그 이후에는 사회성에 대한 학습능력이 점차 사라진다고 한다 (10.1038/s41586-019-1075-9).
옥시토신과 같은 호르몬이 사회적 친밀성과 관련되어 있기 때문에 옥시토신 관련 신호체계가 나이에 따라 달라지기 때문에 이러한 시간적 한계성이 정해지는 것으로 생각된다.
이처럼 특정 시기에만 학습되거나 습득되는 기능의 추가 예시로는 일부 감각기능의 발달 과정에서도 볼 수 있다. 정상적인 시각 신경계의 발달은 태어나자마자 눈을 통해 빛이라는 자극이 뇌 속 시각피질로 전달될 때 양쪽 눈을 통해 뇌로 전달되어 정상적인 시각 관련 신경계의 분화를 촉진하게 된다.
만일 이 과정 중에 어떤 문제로 인해 한 쪽 눈을 쓸 수 없게 되어 다른 한 쪽 눈으로만 시각 정보가 입력된다면 관련 신경회로는 사용 가능한 한 쪽 눈을 통해서만 세상을 볼 수 있도록 분화되는 것이다. 문제는 특정 시기가 지나면 설사 양쪽 눈을 다시 사용할 수 있게 되더라도 두 눈을 통해 사물을 제대로 인식할 수 있는 시각 신경회로가 제대로 형성되지 않는 것이다.
이처럼 일반적으로 동물들에게는 사회성, 감각 등과 같은 특정 기능 및 정보의 학습 효율은 ‘critical period(결정시기)’라 불리는 특정 시간점 이후로 급격하게 감소한다. 비유하자면 결정시기 전에는 마치 자동차가 원하는 길을 마음대로 이동할 수 있지만 그 시기 이후에는 일부 길은 통행이 불가능한 커다란 벽에 막혀 갈 수 없게 되어 통행이 가능한 길로만 다닐 수 있게되는 것과 같다.
굴 돌렌 교수 연구팀은 사이키델릭 약물이 PTSD나 중독과 같은 단단한 기억들을 변화시키고 사라지게 만들 수 있는 만큼 결정시기 이후에 크게 감소한 생쥐의 사회보상학습효율을 역전시켜보고자 하였다.
2019년에 같은 연구팀이 네이처에 발표한 선행 연구에 따르면, MDMA(엑스터시 성분)를 생쥐에게 주입할 경우 결정시기를 지난 어른 생쥐들에게 사회보상학습을 어린 생쥐들처럼 할 수 있게 조작할 수 있었다. 따라서 이번 연구에서는 MDMA뿐만 아니라 LSD, 실로시빈, 이보게인, 케타민 등 MDMA와 서로 다른 작동기전을 갖고 있는 사이키델릭 약물들도 같은 효과가 있는지 시험하게 된 것이었다.
MDMA가 세로토닌 분비 촉진을 유도하여 뇌 속 세로토닌 양을 증가시킴으로써 사회성을 높이는 행동이 증가하는 효과가 있기 때문에 MDMA에 의한 사회보상학습 변화 효과는 쉽게 예측할 수 있다.
하지만 LSD와 실로시빈은 세로토닌 수용체 활성을 촉진하고 이보게인은 오피오이드 수용체에, 케타민은 NMDA 수용체에 결합하므로 작용 기전도 다를 뿐만 아니라 투약 후 MDMA와 같은 친사회적 행동 변화를 유발하지는 않는다. LSD, 실로시빈, 이보게인 모두 결정시기를 지난 생쥐들이 예전처럼 사화성학습의 효율을 높게 만들 수 있었다.
이처럼 서로 다른 작용기전을 가지고 투여에 따른 증상이 매우 다른 사이키델릭 약물들이 사회보상학습 결정시기의 문을 다시 열 수 있는 동일한 효과를 보인다는 점은 매우 흥미로우며 이 효과는 단순히 약물에 의한 사회성 및 친밀도의 과증가 때문이 아님을 알 수 있다.
다만 사회적보상학습의 결정시기 변화가 유지되는 기간은 사이키델릭 약물의 효과 지속시간과 비례하며, 이보게인과 같은 환각작용이 가장 크고 오래가는 약물이 사회보상학습 변화에 가장 큰 효과를 발휘하였다.
다양한 환각제들이 어떻게 동일하게 사회학습을 증가시킬까. 사회성학습을 조절하는 신경회로에 각 약물들이 미치는 영향을 측정해본 결과 연구팀은 시험한 모든 약물이 MDMA와 유사하게 보상 행동 관련 측좌핵(nucleus accumbens) 시냅스의 장기 저하(long-term depression)을 유도하는 것을 알 수 있었다.
또한 각 약물 처리 이후에 측좌핵 내 유전자 발현 변화도를 전사체 분석을 통해 모니터링 한 결과 각 약물들에 의해 공통적으로 발현도가 변화한 유전자들은 모두 세포외메트릭스(extracellular matrix; ECM)의 재구성에 관련된 것들이었다.
세포외메트릭스는 세포 바깥에 존재하여 세포와 세포 사이의 틈을 메워 물리적으로 지지하는 역할을 수행한다. 뇌세포들 사이에도 세포외메트릭스는 치밀하게 들어차 있는데 세포에서 분비하는 생체고분자 또는 효소 등에 의해 세포외메트릭스의 구조가 더욱 치밀해지거나 느슨해질 수도 있다. 이러한 물리적 지지 구조의 변화는 신경세포간 신호전달 장소인 시냅스의 구조적 가소성에도 영향을 미치게 된다.
그러므로 서로 다른 종류의 사이키델릭 약물들이 뇌 속에서 변화시키는 분자 기전이 틀리더라도 최종적으로 시냅스 주변 세포외메트릭스 조절 신호체계를 공통적으로 변화시킴으로 인해 원래는 불가능했던 결정시기 밖 시간대에서 새로운 학습이 가능하게 만들어 주는 공통의 효과를 낳았던 것으로 해석할 수 있겠다.
작동기전이 다른 환각약물들이 어떻게 같은 효과를 낳을 수 있는지에 대해서는 더욱 연구가 필요하다. 한 가지 가능성은 우리가 이미 알고 있는 지식 이외에도 사이키델릭 약물들이 생체 내에서 작동하는 방식은 더욱 다양한 면이 존재할지도 모른다.
예를 들어 최근 연구결과에 의하면 LSD나 실로시빈의 경우 세로토닌 관련된 분자기전 뿐만 아니라 새로운 작동기전이 존재한다는 것이 새롭게 보고되었다.
핀란드 헬싱키대의 플리니오 카사로또(Plinio C. Casarotto) 및 이에로 카스트렌(Eoro Castren) 교수 연구팀은 LSD와 실로시빈이 시냅스 가소성을 조절하는 주요 분자 기전으로 알려진 뇌유래영양인자(Brain-derived neurotrophic factor; BDNF)의 수용체인 TrkB에 직접 결합할 수 있다는 사실을 최근에 네이처 뉴로사이언스 (Nature Neuroscience)지에 발표하였다 (10.1038/s41593-023-01316-5).
사이키델릭 약물들이 직접 뇌유래영양인자의 효과를 유발하여 시냅스 가소성을 조절할 수 있다는 뜻이다.
그런데 LSD와 실로시빈은 항우울제처럼 우울증 치료에 효과적임이 알려져 있으며 이번에 밝혀진 LSD와 실로시빈의 새로운 작동기전은 기존 항우울제가 우울증을 치료하는 기전과 유사한 뇌유래영양인자 신호체계이다.
이는 사이키델릭 약물들이 아직 밝혀지지는 않았지만 특정 질환의 치료 타겟이 될 수 있는 세포내 신호체계를 다른 약물들보다 더욱 효율적으로 조절함으로써 질환 치료제로 활용될 가능성이 있다는 것을 의미한다.
따라서 다른 종류의 사이키델릭 약물들도 그동안 잘 알려지지 않았던 새로운 작동기전을 통해 닫혀있던 학습의 결정시기를 열고 새로운 학습과 기억을 만들어내어 PTSD와 같은 기억 관련 장애를 치료할 수 있을지도 모른다.
아직 국내에서는 여러 위험성 및 사회적 인식 때문에 활발히 연구할 수는 없는 연구분야이지만 미국 및 유럽 등지에서는 사이키델릭 약물을 치료제로 사용하기 위한 여러 연구와 논의들이 활발히 진행되고 있는 중이다.
※필자소개
박형주. 한국뇌연구원 신경혈관단위체 연구그룹에서 근무 중이며 대구경북과학기술원(DGIST) 뇌인지과학전공 겸임교수다. 현재 생쥐 모델을 활용해 학습과 기억을 조절하는 세포간 상호작용의 분자 기전을 연구하고 있으며, 뇌 속 기억 형성 및 변화에 대한 흥미로운 연구결과를 일반인들에게 소개하는 저술 작업도 같이하고 있다.
[박형주 한국뇌연구원 한국뇌연구원 신경혈관단위체 연구그룹장 ]
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