어떤 질병에 어떤 유전자 가위 써야 할까… AI로 맞춤형 치료법 찾는다

김형범 연세대 의대 교수 연구진
유전자 가위 기술 활용도 높이는 방법 개발
효율 높은 염기 편집 유전자 가위 활용 범위 50%까지 늘려
세포 침투 쉬운 소형 캐스9 단백질 효율 예측 AI도 개발

국내 연구진이 인공지능(AI)을 활용해 유전자 가위 기술의 활용 범위를 넓히는 데 성공했다. 이 기술을 활용하면 기존 유전자 가위 기술보다 더 정교하게 염기를 편집할 수 있다. 유전자 가위 기술을 적용할 수 있는 질병의 폭을 넓히고 안전성도 높일 수 있을 것으로 기대를 모은다.

김형범 연세대 의대 교수 연구진은 16일 AI를 활용해 유전자 가위 기술의 활용 범위를 넓히고 효율을 높일 수 있는 기술을 개발했다고 밝혔다. 연구 결과는 이달 15일 2편의 논문으로 나뉘어 국제 학술지 ‘네이처 바이오테크놀로지’와 ‘네이처 메소드’에 소개됐다.

김형범 연세대 의대 교수가 이끄는 연구진이 인공지능(AI)을 활용해 유전자 교정 치료의 활용 범위를 높일 수 있는 방법을 개발했다. 연구 결과는 2편으로 나뉘어 발표됐다. /뉴스1

◇유전자 질환의 50% 교정하는 염기 편집

디옥시리보핵산(DNA)은 생명체의 모든 유전정보를 담고 있는 물질로, 아데닌(A)·시토신(C)·구아닌(G)·티민(T) 등 네 가지 종류의 염기가 어떤 서열로 배열됐는지에 따라 다양한 특성을 나타낸다.

변이 중 단 하나의 염기가 바뀌는 경우를 단일염기다형성(SNP)이라고 한다. 단일염기다형성은 인간의 유전적 다양성을 만드는 주된 요인으로 꼽힌다. 그러나 생명 활동에 필수적인 유전자에서 단일염기다형성이 나타나면 따라 질병이나 약물에 반응하는 정도의 차이를 만들고, 때로는 질병을 일으키는 직접적인 원인이 되기도 한다.

연세대 연구진은 단일염기다형성을 교정하기 위한 염기 교정 유전자 가위의 활용 범위를 10배 넓힐 수 있는 기술을 개발했다. 염기 교정 유전자 가위는 표적이 되는 DNA의 염기 1개를 다른 염기로 교체할 수 있는 기술이다. 10여개 염기를 동시에 교정하는 일반적인 유전자 가위와 달리 사용이 간편하고, 교정 효율이 높다는 장점이 있다.

다만 지금까지 개발된 염기 교정 유전자 가위는 질병을 일으키는 변이의 약 5%에만 사용할 수 있었다. 염기 교정 유전자 가위는 디아미네이즈(deaminase)와 캐스9 니케이즈(Cas9 nickase)로 구성되는데, 원하는 위치의 염기를 자를 수 있는 캐스9 니케이즈가 없는 경우가 많았기 때문이다.

김 교수는 “염기 편집은 높은 효율과 안전성으로 유전자 치료에 적합한 기술이지만, 활용 범위가 너무 제한적이었다”며 “대부분 질병에 활용할 수 있는 새로운 방식의 염기 교정 유전자 가위가 필요했다”고 설명했다.

연구진은 9종류의 캐스9 니케이즈와 7종류의 디아미네이즈를 조합해 총 63개의 염기 교정 유전자 가위를 만들었다. 그리고 인공지능(AI)을 활용해 염기 교정의 효율을 예측하는 딥러닝 모델을 만들어 새롭게 개발한 유전자 가위가 작동할 수 있는 염기서열을 분석했다. 그 결과 이번에 개발한 유전자 가위 기술을 이용하면 질병과 관련된 단일염기다형성 중 50% 이상을 교정할 수 있는 것으로 나타났다.

크리스퍼 유전자 가위 모식도. 연세대 연구진은 AI를 활용해 DNA 염기 서열에 따라 소형 캐스9의 조합을 추천해주는 기술을 개발해 활용 범위를 약 8배 넓혔다.

◇AI로 소형 캐스9 활용 범위 넓혔다

연세대 연구진은 DNA가 있는 세포의 핵 안으로 손쉽게 유전자 가위를 넣을 수 있는 ‘소형 캐스9(small Cas9)’의 효율을 높일 방법도 찾았다. 캐스9은 유전자 가위에서 표적 DNA 영역을 자르는 기능을 하는데, 워낙 크기가 커 유전자 가위를 세포 안으로 넣으려면 2개 이상의 전달체를 사용해야 한다. 하지만 많은 수의 전달체를 사용하면 유전자 교정의 효율이 크게 떨어지는 문제가 발생한다.

이를 해결하기 위해 7종류의 작은 크기의 소형 캐스9이 개발됐지만, 사용할 수 있는 염기 서열의 종류가 매우 적고, 교정 효율이 낮다. 질병을 일으키는 유전자의 10%에만 사용할 수 있어, 실제 연구나 치료제에 사용하기에는 적합하지 않은 수준으로 알려졌다.

연구진은 AI 모델을 활용해 이런 문제를 해결했다. 모든 종류의 소형 캐스9과 전달체, 가이드 RNA를 어떻게 조합하느냐에 따라 효율이 어떻게 변하는지 예측하는 AI 모델 ‘딥 스몰 캐스9(DeepSmallCas9)′을 개발했다. 교정하고자 하는 유전자의 염기서열에 맞는 소형 캐스9과 조합을 추천해주는 방식이다.

딥 스몰 캐스9을 활용해 소형 캐스9 조합에 따른 유전자 교정 효율을 확인한 결과, 1만3145개의 유전자 변이 중 약 82%에 해당하는 1만844개를 교정할 수 있는 것으로 나타났다.

김 교수는 “경우에 따라 어떤 소형 캐스9을 사용했을 때 가장 높은 편집 효율을 낼 수 있는지 확인할 수 있는 도구를 개발한 연구”라며 “소형 캐스9의 사용에 대한 가이드라인 역할을 할 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

AI를 이용한 유전자 가위 기술은 치료제를 안전하게 사용할 수 있는 기준으로 활용될 전망이다. AI로 치료 효율을 미리 예측한 결과를 바탕으로 유전자 가위 치료제를 환자에게 사용할지 결정할 수 있다는 것이다.

김 교수는 “유전자 가위 기술은 발전을 거듭해 이제 환자에게 사용할 수 있을 수준으로 발전했다”며 “여러 질병으로 고통받는 사람들에게 실제 유전자 가위 기술을 활용해 도움을 줄 수 있는 방법을 찾겠다”고 말했다.

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