GIST·칼텍, 새로운 우울증 치료 후보물질 공동개발

우울증 유발 수용체를 선택적으로 억제

새로운 우울증 치료 후보물질을 개발한 연구진. 왼쪽부터 김용철 GIST 생명과학부 교수, 정재훈 박사과정생. 광주과학기술원(GIST) 제공

기존 우울증 치료에 사용되는 ‘선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)’에 효과를 보지 못하는 환자들을 위한 새로운 우울증 치료제 후보물질이 개발됐다.

광주과학기술원(GIST)은 김용철 생명과학부 교수 연구팀이 윌리엄 고다드 미국 캘리포니아공대(칼텍) 교수 연구팀과 함께 우울증 치료의 새로운 후보물질 ‘KOR b-아레스틴 역작용제’를 공동개발했다고 4일 밝혔다.

스트레스나 불쾌한 자극에 장기간 노출되면 카파오파오이드 수용체(KOR)가 과도하게 활성화돼 우울증 등 다양한 정신질환을 유발할 수 있다. 연구팀은 이 수용체의 하위기전을 조절해 KOR의 활성도를 감소시키는 약물 개발을 제안했다. 

연구팀은 합성의 기준법 중 하나인 ‘파이라졸로이소퀴놀린 코어 스켈레톤’을 기반으로 강력하고 선택적으로 KOR의 활성도를 낮추는 역작용제를 개발하는 데 성공했다.

이 역작용제는 수 나노몰(9.33 nM) 수준의 저농도 투여로도 KOR과 b-아레스틴의 결합을 현저하게 억제해 KOR의 활성도를 크게 낮출 수 있음이 확인됐다.

연구팀은 약물이 결합한 상태에서 수용체의 6번 나선 위치에 따라 b-아레스틴과의 상호작용이 크게 달라지는 점에 착안했다. KOR은 원래 수용체를 활성화시키는 작용제 약물을 사용하면 3번과 6번 나선의 거리가 멀어진다. 연구팀은 이 거리를 더욱 극대화시켜 b-아레스틴과의 결합을 억제하는 역작용을 유발했다.

연구팀은 분자 동역학 시뮬레이션을 사용해 약물의 작용 메커니즘을 확인하고 결합모드를 예측해 이번 역작용 기전을 제안할 수 있었다.

김용철 지스트 생명과학부 교수는 “이번 연구를 통해 효과적으로 KOR의 활성도를 낮추는 역작용제를 개발하는 데 성공했다”며 “현재 사용되는 우울증 치료제를 보완할 신약을 개발하는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대된다”고 말했다. 연구 결과는 국제학술지 ‘저널 오브 메디시널 케미스트리’에 지난달 13일 게재됐다.

[박정연 기자 hesse@donga.com]