루게릭병 신약 ‘칼소디’ 효능은 '글쎄'...게임체인저 유전자 치료제 개발사는?

SOD1 변이 루게릭병 대상 바이오젠 '칼소디' 美가속승인
업계 "칼소디 실효성은 의문"...유전자 치료제 강자 '유니큐어' 정복 도전
헬릭스미스 '엔젠시스'도 루게릭병 2b상 中..."후순위 적응증, 진행 더뎌"

[이데일리 김진호 기자] 미국 바이오젠이 개발한 ‘근위축성 측삭경화증’(ALS, 루게릭병) 치료제 ‘칼소디’(성분명 토퍼센)가 최근 미국에서 가속승인됐다. 하지만 ‘슈퍼옥사이드 디스뮤타제’(SOD)1 돌연변이성 루게릭병 환자를 타깃하는 칼소디는 효능 편차가 환자에 따라 클 것으로 전망된다. 이를 타개할 게임체인저로 네덜란드 유니큐어나 크리스퍼 테라퓨틱스 등이 보유한 유전자 치료제에 관심이 쏠린다. 국내에서는 헬릭스미스(084990)가 자사의 유전자 치료제 후보물질 ‘엔젠시스’로 루게릭병 관련 글로벌 임상 2b상을 수행하고 있지만, 다른 적응증 개발에 후순위로 밀려 속도를 내지 못하는 것으로 파악되고 있다.

지난 25일(현지시간) 미국 식품의약국(FDA)이 미국 바이오젠의 ‘슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)1’ 유전자 돌연변이 양성 근위축성 측삭경화증(ALS, 루게릭병) 신약 ‘칼소디’(성분명 토퍼센)를 가속승인했다. (제공-MDA)

SOD1 변이 루게릭병 신약 ‘칼소디’ 승인...“환자별 효능 편차 大”

1일 제약바이오 업계에 따르면 세계 루게릭병 환자(35만 명)의 약 2%인 7500명이 SOD1 돌연변이를 보유하고 있다. SOD1 돌연변이는 상염색체 우선으로 유전되며, 운동 신경세포의 퇴행을 유발해 루게릭병을 일으키는 것으로 알려졌다.

지난 25일 미국 식품의약국(FDA)이 미국 바이오젠과 아이오니스 파마슈티컬스가 공동개발한 칼소디를 시판허가한다고 밝혔다. 칼소디는 SOD1 유전자 돌연변이가 발현되지 못하도록 이와 관련된 메신저리보핵산(mRNA)을 차단하는 ‘안티센스 올리고 뉴클레오타이드’(ASO)다. 루게릭병 관련 약물 중 유일한 표적 치료제이다. 유전자의 발현량을 조절하는 ‘리보핵산간섭’(RNAi) 기술이 적용된 것으로 알려졌다.

바이오젠에 따르면 칼소디의 임상 3상에서 1차 평가 지표인 ‘ALS 기능평가 척도’를 충족시키지 못한 바 있다. 다만 2차 지표인 ‘뇌척수액 내 SOD1 단백질 수치 증가’ 및 ‘미세신경섬유 경쇄’(Nfl) 농도를 각각 26~38%, 48~67%씩 낮추는 것으로 분석됐다.

업계에서는 1차 지표 충족없이 사실상 극소수의 환자를 위한 새로운 치료 옵션을 제공하기 위해 칼소디를 도입하게 됐다는 평가가 나온다. SOD1 돌연변이 루게릭병 환자의 기대 수명은 1년 미만으로 약간의 효과라도 발휘할 수 있는 치료제가 시급했다는 것이다.

루게릭병 신약 개발 업계 관계자는 “미충족 수요가 많고, 그중에서도 SOD1 돌연변이 환자는 극소수이며 치료 대안이 없었다”며 “칼소디에 대한 기대가 있지만 현재까지 나온 루게릭병 치료제가 그렇듯 환자에 따라 효능의 편차가 큰 것으로 확인되고 있다”고 말했다. 이어 “병을 근본적으로 치료하지 못하고 수명연장 효과를 기대하는 수준의 물질인 셈이다”고 덧붙였다.

현재까지 미국이나 유럽연합(EU), 일본 등 주요국에서 승인된 루게릭병 치료제는 칼소디를 비롯해 총 4종이다. 여기에는 미국 기준 △1955년 허가된 프랑스 사노피의 ‘리루텍’(성분명 리루졸) △2017년 승인된 일본 미쓰비시다나베제약의 ‘라디컷’(성분명 에다라본) △2022년 승인된 미국 아밀리스 파마슈티컬스의 ‘렐리브리오’(성분명 페닐부르티산나트륨·타우르소디올) 등이 포함된다. 이밖에도 국내 코아스템켐온(166480)의 줄기세포 기반 루게릭병 치료제 ‘뉴로나타알’이 2014년 시판 후 3상 진행 조건으로 승인됐다. 현재 미국 내에서 임상 3상을 진행하고 있다.

지난 2월 유니큐어는 단회 투약 방식으로 루게릭병의 완치를 기대할 수 있는 신약 후보물질 ‘APB-102’에 대한 개발 및 상업화 권리를 미국 바이오텍 ‘어픽 바이오’(Apic Bio)로부터 총 5500만 달러(한화 약 680억원)에 기술도입했다.(제공=각 사)

유니큐어, 유전자 치료제로 정복 도전... “임상 1/2상 본격화”

이런 물질들을 뛰어넘을 게임체인저로 꼽히는 유전자 치료제 후보물질들은 유니큐어와 크리스퍼 파마슈티컬스 등이 보유하고 있다. 이중 유니큐어는 지난 2012년 세계 최초의 유전자 치료제인 ‘가족성 지질단백 지질분해효소 결핍증’(LPLD) 대상 ‘글리베라’부터 최근 B형 혈우병 치료제 ‘헴제닉스’ 등을 개발한 기업이다. .

지난 2월 유니큐어는 단회 투약 방식으로 루게릭병의 완치를 기대할 수 있는 신약 후보물질 ‘APB-102’에 대한 개발 및 상업화 권리를 미국 바이오텍 ‘어픽 바이오’(Apic Bio)로부터 총 5500만 달러(한화 약 680억원)에 기술도입했다.

APB-102는 아데노연관바이러스(AAV)에 마이크로리보핵산(miRNA)을 탑재한 물질이다. SOD1 돌연변이 유전자의 RNA 염기서열에 붙어 해당 유전자가 발현되지 못하도록 막는 것으로 알려졌다. 해당 물질은 지난 2021년 신속승인 약물로 지정된 바 있다. 유니큐어 측은 연내 APB-102 임상 1/2상을 본격화할 계획이다.

국내 유전자 치료제 개발 분야 한 연구자는 “mRNA나 단일가닥리보핵산(siRNA) 등과 관련한 백신이나 유전자 치료제가 이미 시판됐다. miRNA는 관련해서는 아직 시판 허가된 것은 없지만, 다양한 연구가 축적되고 있는 분야다”며 “APB-102의 임상이 순항한다면 환자의 필요도를 고려해 이르면 2024년 말에서 2025년 초에서는 허가 또는 최종 심사 단계에 오를 수 있다”고 내다봤다.

크리스퍼 파마슈티컬스는 AAV 설계 전문 ‘캡시다 바이오 테라퓨틱스’와 공동으로 루게릭병 대상 유전자 치료제 후보물질을 발굴 중인 것으로 알려졌다.

한편 국내에서는 헬릭스미스(084990)가 플라스미드 DNA 기반 유전자 치료제 후보물질 ‘엔젠시스’(개발명 VM202)에 대해 당뇨병성 신경병증(DPN)과 루게릭병 등 5종의 적응증으로 임상개발 중이다. 회사 측은 가장 진도가 빠른 엔젠시스의 DPN 관련 임상 3-2상 결과가 올해 7월 나올 예정이라고 밝히고 있다. 이에 따라 미국과 한국 등에서 진행중인 루게릭병 적응증 관련 임상 2b상의 개발 지속 여부도 판가름날 것으로 분석되고 있다.

헬릭스미스 관계자는“루게릭병 적응증 관련한 엔젠시스의 안전성을 확인해 지난해 9월 결과를 발표했다”며 “2a상 참여자 중 동의를 받아 6개월 추가 연구 등을 수행하고 있다”고 말했다. 이어 “회사의 자원 여건과 시장 관심도를 고려해 DPN 관련 임상 3상에 주력하는 중이다. 수개월 내 결과를 보고 향후 다른 적응증 개발을 포함한 전략을 다시 마련할 예정이다”고 덧붙였다.

김진호 (twok@edaily.co.kr)