HK이노엔 "케이캡, 발암물질 검출가능성 0%"

현재 케이캡 합성실험 중...화학구조 안정성 입증
실험에 수개월 소요 예상...인허가 기관 자료요청 대응 준비

이 기사는 2023년01월18일 08시30분에 팜이데일리 프리미엄 콘텐츠로 선공개 되었습니다.

[이데일리 김지완 기자] HK이노엔(195940)은 케이캡(테고프라잔)이 발암물질을 함유할 가능성은 0%라고 주장했다.

케이캡정. (사진=HK이노엔)

HK이노엔은 17일 현재 케이캡을 놓고 다양한 합성실험을 진행 중이라고 밝혔다. 이 실험의 목적은 케이캡의 화합물 구조 특성이 다케다제약의 보노프라잔과 달라 N니트로사민 계열의 발암물질이 생성되지 않는다는 점을 입증하기 위한 것이다.

사건의 발단은 지난 3일(현지시간) 미국 패썸파마슈티컬스(Phathom Pharmaceuticals)가 미국 식품의약국(FDA)로부터 ‘보노프라잔’ 미란성 위식도역류질환 적응증에 대한 품목허가 심사를 보류한다고 통보를 받으면서 비롯됐다.

품목허가 심사 보류의 주된 사유는 보노프라잔에서 발암물질인 ‘N니트로사민’이 검출됐기 때문이다. 같은 이유로 보노프라잔은 지난해 5월 헬리코박터 제균요법으로 FDA 품목허가를 승인받았으나 출시되지 못했다. 이번 사태로 보노프라잔의 미국 현지 출시가 크게 늦춰질 것이란 전망이다. 팬텀파마슈티컬스는 다케다제약의 미국 파트너사다.

케이캡, 보노프라잔과 화학구조 달라

문제는 보노프라잔이 케이캡과 동일한 ‘칼륨 경쟁적 위산분비 차단제’(P-CAB) 기전의 위식도 역류질환 치료제라는 데 있다.

위식도 역류질환 치료제는 P-CAB 계열과 ‘프로톤 펌프 억제제’(PPI) 계열로 구분된다. P-CAB 계열은 식사와 무관하게 복용할 수 있으며 약효 발현이 빠르다. 이런 장점으로 그동안 소화성 궤양용제 시장을 장악하고 있던 PPI 계열 시장을 빠르게 잠식했다. 다케다제약의 보노프라잔은 세계 최초로 개발된 P-CAB 치료제다. HK이노엔의 케이캡은 보노프라잔에 이은 세계 두 번째 P-CAB 치료제다.

한 제약사 임원은 “보노프라잔에서 검출된 N니트로사민 불순물은 원료 또는 완제의약품 저장 과정에서 생성되는 것으로 추정된다”면서 “구체적으로 질산염 또는 아질산염이 2차 또는 3차 아민과 반응할 때 형성된다”고 설명했다. 이어 “화합물 구조에 아민기를 갖고 있거나 잔류용매에 미량의 아민을 포함하고 있으면 니트로사민이 생성될 가능성이 높아진다”고 덧붙였다.

또 다른 제약사 생산부문 관계자는 “반응 용매로 사용되는 ‘디메틸포름아미드’(DMF), ‘디메틸아세트아미드’(DMA) 등 아마이드(아미드) 용매에서 N니트로사민 물질이 생성된다”면서 “즉, 아마이드 그룹 중 어떤 반응에 의해 아민으로 변환된 후 아질산염 또는 질산염과 반응하면 N니트로사민 물질이 생성될 수 있다”고 추정했다. 한국다케다제약 측에선 이번 논란과 관련해서 “본사로부터 입장문을 전달받은 게 없다”고 밝혔다.

현재 FDA는 7개의 N니트로사민 계열 물질에 대해 허용량 기준을 정하고 있다. 식품의약품안전처는 N니트로사민계열 중 10개의 불순물에 대해 불순물별 1일당 인체 허용량을 제시하고 있다.

HK이노엔은 케이캡은 화학 구조상 N니트로사민이 생성되지 않는다며 이번 논란에 선을 그었다. HK이노엔 관계자는 “케이캡 구조 안정성 시험 결과, 아마이드가 아민으로 전환되지 않았다”며 “아마미드를 그대로 유지하기 때문에 과거에도 N니트로사민 계열의 불순물이 검출되지 않았다”고 논란을 일축했다.

화합물 실험으로 안전성 입증

HK이노엔의 미국 파트너사 브레인트리는 지난해 10월부터 미국 FDA 임상 3상 시험을 진행하고 있다. HK이노엔은 추가 실험으로 미국 FDA 품목허가에 만전을 기하겠단 입장이다

HK이노엔 관계자는 “N니트로사민 계열 불순물은 NDMA, NDEA. NMBA, NMPA, NIPEA, NDIPA, NHV 등으로 다양하다”면서 “HK이노엔은 FDA 허용량 기준에 맞춰 N니트로사민 계열 불순물 검출 여부를 시험하고 있다”고 밝혔다. 이어 “이를 위해 P-CAB 계열 경쟁제품에 대해 화합물 구조 분석 중”이라면서 “아울러 케이캡 화합물 합성도 연구 중”이라고 덧붙였다.

그는 “케이캡은 화합물 성질상 N니트로사민 물질을 만들고 싶어도 만들기 어려운 상황”이라며 “다양한 합성실험을 통해 케이캡이 갖고있는 아마이드 구조에선 N니트로사민 불순물이 합성되지 않는다는 것을 입증하겠다”고 밝혔다.

케이캡 글로벌 진출 현황 (자료=HK이노엔)

구체적으로 케이캡에 N나트로사민 불순물 유도 물질을 의도적으로 합성하는 실험을 진행할 계획이다. 이 실험에서 케이캡 화합물 구조 붕괴 여부와 붕괴에 따른 N니트로사민 불순물 형성 여부를 집중적으로 살필 예정이다. HK이노엔 측은 케이켑 화합물 합성 연구엔 수개월이 소요될 것으로 관측했다.

HK이노엔 관계자는 “FDA 허가 단계에서 N니트로사민 검출 유무에 대한 자료제출이 의무화돼 있지 않다”면서도 “만약 불순물이 검출됐을 경우 허가단계에서 추가자료를 제출하게 돼 있다”고 설명했다. 이어 “또 일부 국가는 특정 의약품의 N니트로사민 문제 발생 시, 허가나 출시 후에도 별도 입증 자료 제출을 요구한다”면서 “케이캡 해외 인허가에 문제가 되지 않도록 사전준비를 철저히 하겠다”고 덧붙였다.

김지완 (2pac@edaily.co.kr)