뇌혈관 장벽 투과율이 높은 신개념 알츠하이머병 치료 전략 개발

기사내용 요약
연세대 약학대학 김영수 교수팀, 산학연공동연구 통해 신약후보물질 개발

연세대 약학과 김영수 교수. 사진 연세대 *재판매 및 DB 금지

[서울=뉴시스]허서우 인턴 기자 = 연세대는 약학대학 김영수 교수 연구팀(이하 연구팀)이 아밀로이드솔루션(주) 및 한국과학기술연구원과의 국내 산학연 공동연구를 통하여 항체의약품과 합성의약품의 장점만을 갖춰 아밀로이드 응집체만 선택적으로 표적 제거하고 뇌혈관 장벽 투과율이 높은 신약후보물질을 개발했다고 2일 밝혔다.

알츠하이머병 신약후보물질은 '뇌에 잘 들어가고, 아밀로이드 베타만 찾아가서 붙은 후 응집체를 제거하는 기전'이 필요하다. 연구팀은 약물 타깃 단백질인 아밀로이드 베타 자체가 뇌혈관 장벽을 자유롭게 투과하고 서로 강력하게 달라붙는 특수한 성질을 갖고 있어 이를 역이용하는 발상의 전환을 통해 알츠하이머병 합성신약 후보 물질 DAB를 개발했다. 펩타이드 엔지니어링 접근법으로, 우선 아밀로이드 베타의 뇌혈관 장벽 투과기능과 응집체 결합기능만 남겨두고 신경독성 등 알츠하이머병을 야기하는 부분을 제거한 후 수용성이 높은 집게 형태의 이합체로 설계해 환자의 뇌 안에 존재하는 다양한 크기의 응집체를 붙잡아 용해 및 제거할 수 있도록 약물을 설계했다.

연구팀은 동물실험에 약물을 투약한 후 면역생화학적 분석법으로 DAB가 아밀로이드 베타의 뇌혈관 장벽 입구인 RAGE를 통해 뇌에 원활히 유입되고 KIST의 가속기 질량 분석기(ASM)로 DAB가 투약 즉시 뇌혈관 장벽을 투과하여 전두엽 및 해마에 다량 전달된다는 결과를 얻었다. 다음으로, 알츠하이머병 환자의 유전자가 삽입된 형질전환 생쥐 모델을 고령화 해 알츠하이머병을 유발한 후 DAB 약물을 투약해 뇌 안에 존재하던 아밀로이드 베타 응집체인 올리고머와 플라크가 제거되고 낮아진 인지기능이 개선되는 약효를 확인했다. 마지막으로 펩타이드 맵핑과 분자 도킹 접근법을 결합하여 DAB와 아밀로이드 베타의 결합 부위를 규명했다.

몇 달 전 2006년 네이처 지에 실렸던 아밀로이드 베타 관련 논문의 조작 의혹이 제기되어 아밀로이드 베타 가설에 대한 신뢰가 낮아지게 만든 사건이 있었다. 김영수 교수는 "논란이 된 네이처 논문은 환자가 아닌 생쥐모델의 뇌에서 특정 아밀로이드 베타의 응집체(56kDa)를 관찰한 범위가 한정적인 보고서였다.

해당 논문 발표보다 100년 앞서 1906년 독일인 의사 알츠하이머가 이미 첫 환자 케이스 분석을 통해 뇌에서 아밀로이드 베타 응집체와 병의 연관관계를 알렸고 최근 진행된 아밀로이드 응집체 제거 항체 신약의 임상시험 결과가 낙관적이기 때문에 아밀로이드 가설에는 전혀 문제가 없다고 확신한다"고 말하며, "본 연구는, 어떻게 하면 나쁜 짓만 골라서 하고 다니는 아밀로이드 베타 무리에 스파이를 심어 조직을 와해시킬 수 있을까 하고 고민하던 중 아밀로이드 베타의 물리화학적 성질만 남기고 좋은 행동을 하는 단백질로 갱생시켜 약물로 사용할 수 있겠다는 아이디어에서 시작했다. 이번 연구 결과가 알츠하이머병 환자들에게 실질적으로 도움이 되는 약물 개발로 이어질 수 있도록 최선의 노력을 다하고 있다"고 언급했다.

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