비알코올성 지방간 치료 단서 찾아..치료제 개발 청신호

유니스트 생명과학과 최장현·남덕우 교수 
치료제 약효 떨어뜨리는 유전물질 규명
동물실험서 효과 확인

그림1. MIR20B에 의한 비알코올성 지방간 발병 기전과 MIR20B저해제와 페노파이브레이트 (Fenofibrate)를 복합 처방 했을 때의 효과. - 비만에 의해 체내에서 증가한 MIR20B가 간에서 대사의 핵심 역할을 수행하는 PPARA를 발현을 직접적으로 억제함에 따라, PPARA에 의해 조절되는 몸무게와 인슐린 저항성이 크게 증가한다. 이에 따라 지방산을 산화시켜 에너지를 발생시키는 타겟 유전자들의 발현을 크게 감소돼 비알코올성 지방간의 진행이 촉진된다. MIR20B 과발현 때문에 PPARA의 작용제로 알려진 페노파이브레이트(Fenofibrate)를 지방간 모델 동물에 투여해도 증상이 개선되지 않는다. 반면 MIR20B 저해제와 페노파이브레이트(Fenofibrate)를 함께 처리 시 뚜렷한 개선 효과가 나타난다. 이를 통해 MIR20B가 비알코올성 지방간 치료에 있어서 중요한 인자임을 알 수 있다.

【파이낸셜뉴스 울산=최수상 기자】 마땅한 치료제가 없던 비알콜성 지방간 치료에 청신호가 켜졌다. 그 간 임상 실험에서 비알콜성 지방간 치료제 후보물질들의 약효가 신통치 않았던 원인을 국내 연구진이 밝혀냈다.

유니스트(UNIST) 생명과학과의 최장현·남덕우 교수 공동연구팀은 간 속의 MIR20B라는 유전물질이 지방 분해를 돕는 단백질의 합성(발현)을 억제한다는 사실을 밝혀냈다고 12일 밝혔다.

기존 치료 후보물질들은 이 단백질을 활성화 시켜 간에 지방이 축적되는 것을 막는 것을 목표로 했는데, MIR20B가 이 단백질 합성 자체를 방해해 효과가 떨어졌던 것이다. 이 유전물질 억제제를 투입하자 치료 후보물질의 효능이 개선됨을 동물 실험으로도 입증했다.

비알콜성 지방간은 간에 중성지방이 과하게 쌓여 염증이 생기거나 염증으로 인해 간에 흉터조직이 생기는(간 섬유화) 광범위한 질환이다. 이 흉터조직이 지속적으로 쌓이면 간경변증으로까지 진행된다. 현재까지 효과적인 치료제가 개발되지 않아 가장 많은 치료제 개발 임상 연구가 이뤄지고 있는 질환 중 하나다.

고지혈증 치료제 등으로 쓰이는 파이브레이트 계열 약물을 비알콜성 지방간 치료제로 쓰려는 시도가 많았으나, 간 섬유화 호전 등 조직학적 효과가 없어 임상 단계를 통과하지 못했다. 이 파이브레이트 계열 약물은 PPARA 단백질 활성을 높여 지방 분해를 촉진하는 원리로 작용한다.

[연구진사진](왼쪽부터) 최장현 교수, 장현준 연구원, 이요한 연구원, 남덕우 교수

유니스트 생명과학과 김순구 연구원

연구팀은 이번 동물 실험에서 MIR20B가 PPARA 단백질 발현을 방해해 상용 파이브레이트계 약물인 페노파브레이트(Fenofibrate)의 약효를 억제하고 있음 밝혀냈다. MIR20B는 특정 단백질의 발현을 억제하는 RNA의 한 종류다.

연구팀은 먼저 환자의 간을 분석해 MIR20B와 PPARA 유전체 간 상관관계를 알 낸 뒤 이를 동물실험으로 검증했다. 또 MIR20B가 PPARA 단백질 정보가 담긴 전사체(복사본)인 mRNA의 특정부분(3‘UTR)에 작용해 PPARA 단백질 합성을 저해한다는 구체적 과정도 밝혀냈다.

실제로 MIR20B 억제제를 페노파이브레이트와 함께 지방간 모델 동물에 처방할 경우 간 섬유화 개선에 뛰어난 효과를 보였다.

연구를 주도한 최장현 교수는 “단일 약물을 통한 비알코올성 지방간 치료제 개발에는 한계가 있어 최근 복합제 연구가 활발히 이루어지고 있다”며 “MIR20B 억제제와 기존 치료제를 같이 처방하는 것은 효과적인 비알코올성 지방간 치료 요법이 될 수 있다.”고 설명했다.

이번 연구는 한국연구재단과 국가마우스표현형분석사업단(KMPC), UNIST 미래선도프로젝트 사업의 지원을 받아 수행했다. 연구 결과는 지난 12월 30일 생명과학분야 저명 학술지인 ‘이라이프 (eLife)’ 온라인판에 발표됐다. UNIST 최장현 교수는 남덕우 교수와 함께 이번 논문의 교신저자로, UNIST 이요한 연구원, 장현준 박사, 김순구 연구원이 공동 1저자로 참여했다.