한국인 치매 환자 뇌조직 분석으로 치매위험인자 아포이(ApoE) E4의 작용기전 규명

한국인 치매 환자 뇌조직 분석으로 치매위험인자 아포이(ApoE) E4의 작용기전 규명

◇ 치매 위험인자 ApoE4가 자가포식작용에 관여하는 FoxO3a를 억제하여 치매 병리를 악화시키는 새로운 기전을 밝힘

◇ ApoE4 작용 타깃 발견으로 알츠하이머 치매 예방 및 치료제 개발에 활용이 기대

□ 질병관리청(청장 정은경) 국립보건연구원(원장 권준욱)은 치매 환자 뇌조직 분석을 통하여 치매 위험인자로 알려진 ‘ApoE4’가 알츠하이머 치매를 악화시키는 새로운 병리기전을 밝혔다고 발표했다.

 ○ ApoE는 체내 지질 및 콜레스테롤 운반체로 E2, E3, E4 세 가지 유전형이 있으며, 그중 ApoE4 유전형을 가진 사람의 경우 치매 발병 위험이 3-15배 증가하는 것으로 보고되었으나 그 병리기전은 아직 명확하게 밝혀진 바가 없었다.

 ○ 국립보건연구원 조철만 박사팀은 ApoE4가 자가포식작용에 관여하는 FoxO3a를 억제하여 치매 환자 뇌에서 발견되는 인산화된 타우단백질의 축적을 유발한다는 것을 처음으로 밝혔다.

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	< 용어설명 >
* FoxO3a: 세포 내 산화적스트레스, 자가포식작용, 세포주기 등을 조절하여 수명과 항상성 유지에 관여하는 단백질임   * 자가포식작용(autophagy): 세포내로 침입한 미생물이나 변성된 단백질 및 기능상 문제가 생긴 미토콘드리아 등을 분해하여 세포 성장에 필요한 아미노산, 지질 등으로 재활용하는 기전으로 그중 손상된 미토콘드리아를 제거하는 것을 마이토파지(mitophagy)라 함   * 타우단백질: 뇌신경세포에서 길게 뻗은 축삭돌기(axon)를 구성하는 미세소관에 결합하여 이를 안정화시키는 역할을 하지만 치매 환자의 경우 인산화가 증가하고 신경세포 내 축적되어 세포 사멸을 일으키는 주요 원인으로 알려져 있음   * 미토콘드리아(mitochondria): 산소를 사용하여 세포에 필요한 에너지(ATP)를 생산하는 세포내소기관

 ○ 본 연구에서 ApoE4 유전형을 가진 치매 환자의 뇌에서는 FoxO3a가 크게 감소하고, 기능에 문제가 있는 단백질이나 미토콘드리아의 제거에 관여하는 자가포식작용(autophagy) 관련 단백질들이 현저하게 감소되어 있음을 처음으로 확인하였다(붙임1 참조).

 ○ 비정상 타우단백질은 대개 자가포식작용으로 제거되는데, ApoE4 유전형을 가진 신경세포에서는 자가포식작용 기능이 크게 저하되어 인산화된 타우단백질이 축적되는 것으로 해석되며,

   - 더불어 기능상 문제가 있는 미토콘드리아 제거도 저해되어 알츠하이머 치매 환자의 뇌신경세포에서 손상된 미토콘드리아가 증가하는 병리를 잘 설명하는 연구 결과라고 밝혔다.

 ○ 본 연구 성과는 국립보건연구원 치매뇌은행사업(참고1)을 통하여 수집한 국내 치매 환자 뇌조직을 분석하여 나온 결과로 서울대병원 치매뇌은행(은행장 박성혜 교수)과 공동연구로 수행되었으며,

   - `국제학술지 ‘Scientific Reports’ 저널 최근호(제1저자: 손희영 선임연구원, 교신저자: 조철만 보건연구관)에 발표되었다.

□ 국립보건연구원 뇌질환연구과 고영호 과장은 “본 연구 결과는 알츠하이머 치매 예방 및 치료법 개발에 중요한 과학적 근거가 될 것으로 기대된다”고 밝혔다.

<붙임>  1. 치매병리에서 ApoE4의 작용기전
           2. 논문 요약

<참고>  1. 치매뇌은행 현황
            2. 치매 현황 및 용어설명