서울대, 폐암 재발 생물학적 기전 규명..'RGS2' 핵심인자

세포 스트레스 조절 인자의 활동 매개

(지디넷코리아=김민선 기자)서울대학교가 본교 약학대학 연구팀이 폐암 재발을 매개하는 생물학적 기전을 규명해, 암 재발을 차단할 수 있는 새로운 치료전략을 제시했다고 18일 밝혔다.

폐암은 최근 도입된 면역항암요법에도 불구하고 국내 및 전 세계적으로 주요 사망 원인 질환이다.  이전까지 항암 치료 후 잔존하는 암세포의 생존 및 재발을 매개하는 기작은 불명확 했다. 암세포와 종양미세환경 내 다양한 세포들과의 상호작용이 암 발생 및 악성화 과정에서 가지는 다양한 역할들이 보고돼 왔으나, 잠복기에 있는 잔존암과 종양미세환경의 상호작용, 그리고 그로 인한 암재발을 설명할 수 있는 기전에 대해서는 연구가 미흡했다.

약학대학 이호영 교수 연구팀은 폐암 세포주 및 환자 유래 폐암 조직 중 항암제 처리 후에도 생존하는 암세포 아집단을 분리하고, 이들 잔존 아집단 내 암세포의 특성 및 생존 기작 나아가 종양미세환경과의 상호작용을 통한 재발암 생성 과정을 규명하여 암 재발을 차단할 수 있는 방법을 제시했다.

서울대 약학대학 이호영 교수

먼저 연구진은 이들 잔존아집단 내 암세포는 종양 내 일반 암세포에 비해 매우 느리게 분열하나 에너지원/산소 결핍과 같은 척박한 환경에서의 생존능력은 극대화 돼 있음을 확인했다.

암세포는 혈관생성이 불충분해 산소나 영양공급이 저하되거나 항암제가 존재하는 척박한 환경에서 스트레스를 받게 된다. 이를 극복하기 위해 보통의 세포 내 소포체는 다양한 소포체 반응을 하게 된다. 대표적으로 일반 단백질의 발현은 억제하고 특이적으로 ATF4의 발현을 유도하게 되며, ATF4는 미성숙한 단백질의 성숙이나 분해를 유도함으로써 소포체 스트레스를 조절한다. ATF4는 스트레스 해소 후 단백질 발현을 매개하여 정상적 세포 대사 및 분열을 회복하게 한다. 반면 ATF4 과발현은 단백질 과합성으로 인한 세포 사멸을 유도하는 것으로도 알려졌다.

연구진은 저성장 암세포가 G 단백질 신호전달 조절자2(RGS2) 과발현을 통해 척박한 종양미세환경에서 생존을 유지한다는 사실을 밝혔다.즉, RGS2가 ATF4 단백질의 분해를 매개, 저성장 암세포 내 단백질 발현정도가 지속적으로 억제되도록 유도하는 핵심인자임을 규명했다.

또한 연구진은 암 재발 및 악성화 유도 기전도 밝혔다. ▲저성장 암세포가 사이토카인, 성장 인자, 혈관신생인자 등 다양한 수용성 인자를 분비해 섬유아세포, 혈관내피세포 등을 종양미세환경으로 유입하며  ▲섬유아세포는 COX2/PGE2 및 타입1콜라겐/Src 등 신호 활성을 통해 ▲그리고 혈관내피세포는 혈관 신생을 통해 암세포 분열을 위한 성장인자, 산소 및 에너지원을 공급해 결과적으로 저성장암세포의 세포 분열이 촉진된다.

잠복 암세포의 유지 및 생존 기전(좌), 잠복 암세포의 암재발 기전(우)(사진=서울대)

이러한 작용기전 연구를 바탕으로 연구진은 암 재발을 차단할 수 있는 새로운 치료전략을 제시했다. 먼저 화학항암제를 RGS2 발현을 소실시키는 짧은 RNA 간섭 혹은 발기부전 치료제로 단백질합성촉진 효능이 있는 실데나필(비아그라)과 병용투여 해 저성장암세포의 분열재개 후 세포사를 유도하는 방법을 제시했다.

두 번째는 종양미세환경에 의한 암 재발을 차단하는 전략으로, 임상적용이 가능한 COX2, Src, EGFR 표적항암제를 이용해 섬유아세포나 혈관내피세포 자극에 의한 저성장암세포의 성장/분열을 차단하는 방안이다.

연구팀은 추후 전임상·임상 연구를 통해 본 연구에서 제안한 치료전략의 유효성이 입증될 경우, 본 연구는 암 재발을 억제함으로서 암환자의 생존율을 높일 수 있는 새로운 치료법으로 활용될 수 있을 것으로 기대했다.

한국연구재단 기초연구사업 리더연구자지원사업의 지원을 통해 거둔 본 연구 성과는 연구실험의학 분야의 권위 있는 학술지인 ‘Journal of Clinical Investigation’(2021년 1월 4일자)와 종양학 분야 권위있는 학술지인 ‘Cancer Research’ (2020년 6월 1일자)와 ‘Cancers’(2020년 7월 2일자)에 게재됐다.

김민선 기자(yoyoma@zdnet.co.kr)