식약처, 임상약 GMP 전면 개정…'기준 자료집'·출하승인 관리 강화

PIC/S 국제기준 반영…별표 11 전면 정비
교차오염·대조약 재포장·검체 보관부터 의뢰자 최종 출하승인까지 기준 구체화

식품의약품안전처가 임상시험용의약품의 제조 및 품질관리기준(GMP)을 전면 정비한다. '임상시험용의약품 기준 자료집(Product Specification File, PSF)'을 의약품품질시스템의 필수 요소로 명시하고, 교차오염 관리부터 대조약 재포장, 검체 보관, 최종 출하승인에 이르는 세부 요건을 구체화하는 것이 핵심이다.

특히 임상시험 의뢰자 소속 품질(보증)책임자의 최종 출하승인 절차와 제조업자 간 책임 분담을 명확히 하면서 제조·품질관리 전반의 문서화와 추적성 확보가 중요해질 전망이다.

식약처 전경. 약사공론DB

19일 식약처에 따르면 지난 16일 이 같은 내용을 담은 '의약품 제조 및 품질관리에 관한 규정' 일부개정고시안을 행정예고했다. 의견 제출 기한은 오는 11월 5일까지다.

이번 개정은 의약품실사상호협력기구(PIC/S)의 임상시험용의약품 GMP 관련 규정 개정사항을 국내 기준에 반영하기 위한 조치다. 핵심인 '별표 11(임상시험용의약품 제조)'을 전면 개정해 의약품품질시스템, 시설·설비, 문서화, 품질관리, 위탁제조 및 출하승인 등의 기준을 정비했다.

개정안은 임상시험용의약품의 제조 또는 수입에 적용되며, 제조에는 생산뿐 아니라 분할·포장·표시 및 눈가림 작업도 포함된다. 다만 투여를 위한 단순 용해·희석·혼합 등 재구성은 적용 대상에서 제외된다.

가장 눈에 띄는 변화는 PSF의 구비와 관리 요건을 명확히 한 부분이다.

PSF는 임상시험용의약품이 GMP와 임상시험계획승인에 따라 제조될 수 있도록 하는 필수 참고문서의 집합이다. 개정안은 최초 제조단위 생산 시점부터 관련 자료를 갖추고, 제품 개발에 따른 변경사항을 지속적으로 반영하면서 이전 문서의 추적성을 확보하도록 했다.

자료집에는 출발물질과 포장자재, 원료·완제의약품 등의 기준 및 시험방법을 비롯해 제조·공정검사방법, 임상시험계획승인서, 무작위배정 코드, 안정성시험 계획서 및 보고서, 검체 관리계획, 보관·운송조건, 공급망 정보 등이 포함된다.

다만 개발 단계와 제품 특성에 따라 자료집의 내용을 달리할 수 있으며, 서로 다른 제조소가 공정을 나눠 수행하는 경우에는 담당 공정에 필요한 자료를 분리해 보관할 수 있도록 했다.

문서 보존기간도 구체화했다. PSF에 포함된 문서와 제조·시험·포장기록서는 해당 제조단위가 사용된 임상시험을 종료하거나 공식적으로 중단한 날부터 5년 이상 보관해야 한다.

제조공정에서는 품질위험관리(QRM)에 기반한 교차오염 관리가 강화된다.

임상시험용의약품은 개발 단계에서 역가나 독성 등이 충분히 확립되지 않았을 수 있다는 점을 고려해 시설·설비의 설계, 작업원과 원자재 이동, 활성물질의 특성, 세척절차 등을 종합적으로 평가하도록 했다.

특히 교차오염 방지를 위해 문서화된 세척 절차와 시험방법을 갖춰 세척공정을 검증해야 하며, 적절한 경우 캠페인 생산도 고려하도록 규정했다.

다만 공정 밸리데이션은 시판용 의약품과 동일한 수준까지 실시할 필요는 없으며, 개발 단계를 고려한 적절한 범위에서 수행하도록 했다. 반면 무균제제는 품목허가된 의약품과 동일한 무균 보증 관련 관리 및 절차의 밸리데이션 기준을 적용한다.

소량 제조단위의 무균공정 밸리데이션에서는 제조 중 최대 충전 수량을 활용할 수 있도록 하는 한편, 배지충전시험과 작업원의 무균작업 기술 검증에 관한 사항도 구체화했다.

대조약의 재포장과 눈가림 관리 기준도 정비됐다.

시판 의약품을 대조약으로 사용하면서 재포장이나 재캡슐화 등 변형 작업을 수행하는 경우 안정성, 비교용출, 생체이용률 등의 자료를 통해 제품의 품질특성에 영향을 미치지 않는다는 사실을 입증해야 한다.

다른 용기로 재포장하는 경우에는 의뢰자가 타당한 근거에 따라 사용(유효)기한을 설정해야 한다. 이때 최초 포장에 표시된 기한을 초과할 수 없으며, 임상시험 기간에도 적합해야 한다.

눈가림을 위해 재포장하거나 재캡슐화한 대조약은 추가 공정의 대표 지점에서 참조검체를 채취·보관하도록 했다. 아울러 무작위배정 코드의 생성·보안·해제 절차를 문서화하고, 의도하지 않은 눈가림 해제를 방지하면서 비상시 제품을 신속히 식별할 수 있는 체계를 갖추도록 했다.

품질관리 분야에서는 보관용 검체를 '참조검체'와 '보관검체'로 구분해 관리 목적을 명확히 했다.

참조검체는 필요한 경우 시험 목적으로 보관하는 검체이며, 보관검체는 최종 포장이 완료된 완제품을 식별하기 위해 보관하는 검체다.

참조검체는 임상시험계획승인서에 따라 모든 중요 품질특성 시험을 최소 2회 이상 수행할 수 있는 충분한 양을 확보해야 한다. 예외적으로 해당 요건을 충족하기 어려운 경우에는 정당한 사유를 제시하고 식약처장과 협의하도록 했다.

다만 국내에서 품목허가된 의약품을 눈가림 없이 최초 포장을 유지한 상태로 대조약으로 사용하는 경우에는 검체 보관을 면제받을 수 있다.

이번 개정안에서 주목되는 또 다른 변화는 임상시험 의뢰자의 최종 출하승인 절차를 명확히 한 점이다.

개정안은 의뢰자 소속 품질(보증)책임자가 PSF에 접근해 필요한 요건을 검토하고, 적합성을 확인한 경우 임상시험용의약품의 최종 출하를 승인하도록 규정했다.

검토 대상에는 제조·시험기록과 PSF 및 임상시험계획서의 부합 여부, 일탈·변경사항, 제조 및 세척기록, 시설 적격성평가와 밸리데이션 상태, 안정성시험 결과, 보관·운송조건, 제조업자 점검 보고서 및 공급망 검증자료 등이 포함된다.

다만 구체적인 검토항목은 제품의 원산지와 제조업자, 시판허가 여부 및 개발 단계 등을 고려해 적용할 수 있다.

제조와 포장이 서로 다른 제조소에서 수행되는 경우에는 각 품질(보증)책임자의 책임 분담을 공식 문서에 명시해야 한다. 위탁제조 및 시험 역시 위탁자와 수탁자 간 서면 계약을 통해 관리하도록 했다.

출하 이후 회수·반품·폐기 절차도 구체화됐다.

의뢰자는 제조업자, 시험자, 모니터요원 등의 역할과 의무를 포함한 회수 절차를 문서화해야 한다. 반납된 의약품은 전용 구역에 보관하고 재고 기록을 유지하도록 했다.

미사용 임상시험용의약품을 폐기할 때는 의뢰자의 사전 서면 승인을 받아야 하며, 운송·사용·반납 수량을 대조하고 불일치 사항에 대한 조사를 완료한 후 폐기해야 한다. 관련 기록에는 제조단위와 대상자 번호, 실제 폐기 수량 등을 추적할 수 있는 정보도 남겨야 한다.

이번 개정은 임상시험용의약품의 개발 단계에 따른 관리 유연성을 유지하면서도 품질문서의 추적성과 제조·출하 단계별 책임을 구체화했다는 점에서 의미가 있다.

특히 여러 제조소와 위탁업체가 참여하는 임상시험에서는 PSF의 변경관리, 기술계약서에 따른 책임 분담, 최종 출하승인에 필요한 자료 확보 등이 주요 실무 과제로 부각될 것으로 보인다.

식약처는 PIC/S 관련 규정과의 국제 조화를 통해 우수한 품질의 의약품 공급과 제약산업의 수출경쟁력 강화를 추진한다는 방침이다. 개정안은 의견 수렴 등 후속 절차를 거쳐 확정되며, 부칙에 따라 최종 고시한 날부터 시행될 예정이다.