IBS, 알츠하이머 '치료 스위치' 찾았다…네이처 게재

뇌 속에 급증하는 ERBB4 수용체 조절해 신경세포 과흥분 및 기억력 저하 극복

단일핵 RNA 시퀀싱을 통한 초기 반응성 흥분성 신경세포(EREN)의 발견. 그래프=IBS

[충청투데이 조진오 기자] 인간을 괴롭혀온 알츠하이머병의 악순환을 끊을 핵심 인자가 밝혀졌다.

이 핵심 인자를 조절해 신경회로 회복, 인지기능 개선 등 광범위한 치료의 가능성이 열렸다.

27일 과학기술정보통신부에 따르면 기초과학연구원(IBS) 혈관 연구단 정원석 부연구단장 연구팀이 알츠하이머병에서 신경회로와 시냅스 균형을 무너뜨리고 질병의 진행을 악화시키는 핵심 조절 인자를 규명했다.

알츠하이머병은 뇌 속에 독성 단백질이 쌓이면서 신경세포가 서서히 죽어가는 가장 흔한 퇴행성 치매 원인 질환이다.

전체 치매 환자의 약 60~70%가 이 병에 해당하는 데다, 기억력을 비롯한 인지 기능이 점진적으로 악화된다는 게 특징이다. 이러한 알츠하이머병의 원인으로는 세포 밖에 독성 플라크를 형성하는 '아밀로이드 베타' 단백질의 비정상적 축적이 지목돼 왔다.

그러나 기존 치료제를 통해 아밀로이드를 제거하더라도 신경회로의 과흥분, 시냅스 소실, 교세포 염증 등 연쇄적인 병리 현상이 계속해서 악순환을 일으켜 치료 효과에 한계가 있었다.

연구진은 질병 초기부터 나타나는 신경회로와 시냅스의 불균형 현상에 주목해 알츠하이머병 모델 생쥐 해마를 분석했다.

연구진은 단일핵 RNA 시퀀싱 분석을 통해 질병 초기 단계부터 유전자 발현이 크게 변하는 특정 흥분성 신경세포 집단을 발견하고 질병 초기부터 유전자 발현이 크게 변하는 '흥분성 신경세포' 집단을 찾아냈다.

이 신경세포에서 비정상적으로 급증하는 수용체 단백질인 'ERBB4'를 병리 악순환의 상위 핵심 조절 인자로 특정했다.

실험 결과, ERBB4가 증가하면 하위 신호전달 단백질인 'mTOR'가 과도하게 활성화되면서 신경세포의 과흥분과 교세포(별아교세포·미세아교세포)의 비정상적인 시냅스 제거 반응이 촉발됐다.

교세포들이 흥분성 시냅스는 과도하게 없애고 억제성 시냅스는 덜 제거함으로써 신경회로의 균형을 완전히 무너뜨리는 것으로 확인됐다.

연구팀이 유전자 가위 기술로 알츠하이머 모델 생쥐의 흥분성 신경세포에서만 ERBB4를 선택적으로 억제하자, 신경회로의 과흥분이 완화되고 억제성 신경세포 활성이 회복됐다.

이와 함께 아밀로이드 플라크 형성 면적과 수량이 50% 이상 줄어들었으며 기억력과 공간인지 능력 등 인지 기능도 대폭 개선됐다.

반대로 정상 생쥐의 흥분성 신경세포에 ERBB4를 강제로 발현시키자 아밀로이드 플라크가 전혀 없는 상태에서도 알츠하이머병과 동일한 신경회로 이상, 시냅스 불균형, 염증 반응 및 인지기능 저하가 그대로 재현됐다.

이 같은 기전은 인체 데이터에서도 입증됐다.

446명의 사람 뇌 전사체 및 조직 자료 분석 결과, 알츠하이머병 환자의 흥분성 신경세포에서 ERBB4 발현이 유의미하게 높았으며 발현량이 많을수록 플라크 축적 및 인지기능 저하가 심각했다.

이번 연구는 알츠하이머병의 치료에서 단 하나의 표적을 조절하는 것을 넘어 ERBB4-mTOR 축이 여러 병리가 함께 악화되는 과정의 공통 조절점일 수 있음을 인과 실험으로 증명해내 복잡하고 다양한 병리 현상을 한꺼번에 완화할 수 있는 치료 전략을 마련한 것에 차별점이 있다.

연구팀은 향후 노화 과정에서의 ERBB4 유전자 변화를 추적하는 한편, 파킨슨병, 헌팅턴병, 타우 관련 질환 등 다른 퇴행성 뇌질환 환자 데이터에서도 ERBB4 표적이 관찰된 만큼 다양한 뇌질환에 공통으로 적용할 수 있는 통합 치료 표적으로의 확장 가능성을 모색할 계획이다.

정원석 IBS 부연구단장은 "이번 연구 결과는 알츠하이머병의 증폭 과정을 다각도에서 이해할 수 있는 새로운 단서"라며, "질병 악순환의 핵심 고리를 표적해 복잡･다양한 병리를 동시에 완화하는 새로운 치료 전략 개척에 기여할 것으로 기대한다"고 말했다.

한편 이번 연구 성과는 세계 최고 권위의 국제학술지 '네이처(Nature)' 8월 27일 자에 게재됐다.

조진오 기자 cjo@cctoday.co.kr