치매 치료제, 똑같은 성분에도 효과는 천차만별...이유는?

카이스트 등 공동 연구...‘위치 이성질체’로 다중 표적 치료제 가능성 입증
분자 내 성분 위치 따라 독성 단백질, 금속 이온 등 병인 작용 기전 달라
연구팀 “‘다기능 저분자 화합물’ 설계 위한 새로운 개념 틀 제안”

(뒷줄 왼쪽부터) 카이스트 임미희 교수, 전남대 김민근 교수, 카이스트 이지민, 나찬주 학생, (윗줄 왼쪽부터) 한국생명공학연구원 이철호 박사, 김경심 박사 / 카이스트

분자 구조 내 성분의 미세한 위치 차이만으로도 치매 치료제의 반응성과 효과가 크게 달라질 수 있다는 국내 연구 결과가 나왔다.

이번 연구는 '위치 이성질체(Positional Isomerism)'를 활용해 독성 단백질을 조절하고 인지 기능 회복 가능성을 확인했다는 점에서 주목된다.

카이스트 등 공동 연구팀, '위치 이성질체'로 다중 표적 치료제 가능성 입증 

기존 치매 치료제는 알츠하이머병의 대표적 병리인 아밀로이드 베타(Aβ)를 단일 표적으로 삼아 개발됐다.

하지만 최근에는 알츠하이머병이 아밀로이드 베타 축적뿐 아니라 금속 이온 불균형, 활성 산소종(ROS)에 따른 산화 스트레스 등 여러 병인이 복합적으로 얽혀 진행된다는 보고들이 나오면서, 다중 병리 표적을 동시에 겨냥하는 치료 전략에 관심이 높아지고 있다.

특히 구리, 아연 등 금속 이온은 아밀로이드 베타와의 결합으로 복합체를 형성하고, 이는 신경독성을 증폭시키는 요인으로 알려져 있다.

카이스트(KAIST)는 임미희 화학과 교수 연구팀이 김민근 전남대 화학과 교수, 이철호 한국생명공학연구원(KRIBB) 박사, 김경심 실험동물자원센터 박사와의 공동 연구를 통해 동일한 분자라도 구조적 배치의 차이에 따라 알츠하이머병에 작용하는 방식이 달라질 수 있다는 사실을 규명했다고 22일 밝혔다.

이번 연구에서는 복합적 병리 문제를 해결하기 위한 접근법으로 위치 이성질체에 주목했다. 위치 이성질체는 분자식이 같지만 치환기(Substituents)나 관능기(Functional Groups)의 위치가 다른 화합물을 뜻한다.

분자 내 성분 위치 따라 독성 단백질, 금속 이온 등 병인 작용 기전 달라 

저분자 화합물의 위치 이성질체에 따른 알츠하이머병의 다중 발병 기전에 대한 차별적 반응성 및 메커니즘 / 카이스트

연구팀은 치환기의 위치인 파라(para), 오르토(ortho), 메타(meta)에 따라 산화·환원 반응성과 금속 이온 결합 능력이 변화한다는 점에 착안했다. 이에 페닐렌(Phenylene) 기반 소형 분자에 전자 공여기(Electron-donating group)를 세 위치에 각각 붙여 알츠하이머병의 다중 병인에 대한 차별적 반응성과 작용 메커니즘을 비교 분석했다.

특정 위치의 이성질체는 아밀로이드 베타와 공유 결합 부가체를 형성하거나, 펩타이드 산화를 유도하고, 산화적 절단을 일으키는 등 서로 다른 화학적 경로를 통해 병리 표적과 상호작용했다.

이는 치환기 위치에 따라 전자 구조와 금속 결합 특성이 달라지기 때문으로, 같은 분자 골격이라도 치환 패턴이 화학적 성질과 반응 경로를 결정하는 핵심 변수로 작용한다는 해석이 가능하다.

파라 이성질체는 아밀로이드 베타와의 공유 결합 복합체 형성과 더불어 펩타이드 산화와 절단을 유도했다. 금속 이온과 킬레이트 결합이 가능한 오르토 이성질체는 구리 이온과의 직접적 전자 이동을 통해 산화 반응을 촉진했다.

이 같은 결과는 알츠하이머병 형질 변환 마우스 모델(APP/PS1)에서도 확인됐다. 모든 병리 표적에 작용할 수 있는 파라 이성질체는 해마의 산화 스트레스를 줄이고, 아밀로이드 플라크 축적을 억제하는 동시에 손상된 인지 능력을 개선하는 효과를 보였다.

연구팀 "'다기능 저분자 화합물' 설계 위한 새로운 개념 틀 제안"

저분자 화합물의 위치 이성질체에 따른 생체 내 효능 평가 및 생물학적 결과 / 카이스트

이번 연구는 신약 후보 물질의 구성 성분을 바꾸지 않고, 분자 내부의 위치만 조정해 아밀로이드 베타, 금속 이온, 활성 산소종 등 여러 병인을 동시에 제어하는 가능성을 제시했다는 평가를 받는다.

연구팀은 "위치 이성질체에 따른 미세한 구조 차이가 알츠하이머병의 복합 병인에 대한 반응성, 작용 메커니즘, 생체 내 효능을 아우르는 통합적 연관성을 갖는다"며 "작은 구조 변화가 화학 반응성을 바꾸고, 그 차이가 복합 병리 네트워크에 서로 다른 영향을 준다"고 밝혔다.

이어 "동일한 분자 골격과 치환기를 공유하더라도 치환기의 위치에 따라 병리 인자들과의 상호작용과 화학적 반응 양상이 달라질 수 있다"며 "이를 통해 다중 표적이 가능한 '다기능 저분자 화합물' 설계를 위한 새로운 개념적 틀을 제안했다"고 강조했다.

특히 "단일 표적이 아닌 다수의 병리 인자가 동시에 관여하는 신경퇴행성 질환에서, 위치 이성질체를 활용한 분자 설계가 합리적인 다중 표적 조절 전략이 될 수 있다"고 덧붙였다.

이번 연구 결과는 최근 국제 학술지 '미국화학회지(Journal of the American Chemical Society)'에 실렸다.

논문

<Positional Isomerism Tunes Molecular Reactivities and Mechanisms toward Pathological Targets in Dementia> J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 1, 461–473