[지금은 과학] 발달장애·지적장애 원인 유전자 발견했다

9개국 공동연구팀, 환자유전체 빅데이터로 후보유전자 발굴해 동물모델로 검증

[아이뉴스24 최상국 기자] 발달장애·지적장애·자페증의 원인이 되는 유전자를 발견했다는 연구결과가 발표됐다.

26일 한국연구재단은 김철희 충남대학교 교수 등 9개국 45기관이 참여하는 국제공동연구팀이 글로벌 환자유전체 빅데이터와 제브라피쉬 동물모델 실험을 통해 'ZFX' 유전자가 뇌신경계 발달에 필요한 여러 유전자들의 발현을 조절하는 전사인자로 작용하는 새로운 원리와 개념을 제시했다고 전했다.

원인불명, 치료부재의 발달장애, 지적장애, 자폐증을 포함하는 희귀질환 연구는 글로벌 네트워크를 통한 환자유전체 빅데이터의 공동 활용이 반드시 필요하다. 이번 연구에는 9개국 45개 기관이 참여했다. [사진=한국연구재단]

희귀질환의 원인유전자를 발굴하는 것은 질환을 진단하거나 치료제를 개발하기 위한 원천기술이지만 세계적으로 자폐증을 포함하는 새로운 발달장애와 지적장애는 과학적인 접근이 어려운 분야로 인식돼 왔다.

하지만 최근 글로벌 네트워크를 통한 환자유전체 빅데이터의 공동 활용으로 원인유전자 발견 가능성이 높아졌다. 특히 미개척 분야인 희귀질환을 대상으로 한 세계적인 대규모 게놈 연구는 수백만 명의 환자를 대상으로 하고 있으며, 최근 어마어마한 양의 환자유전체 정보가 쏟아지고 있다. 또한 유전자가위기술과 질환모델동물 같은 첨단 생명과학기술의 혁명적인 발전으로 질병 원인들이 조금씩 밝혀지고 있다.

연구팀은 새로운 발달장애, 지적장애 환자들의 가계도 분석을 통해, 발병의 원인유전자가 X-염색체에 연관돼 있음을 확인했다. 이후 환자유전체 빅데이터 분석을 통해 Xp22.11에 위치하고 있는 ZFX 유전자를 후보로 선발했다. 이어 ZFX가 전사인자(DNA의 특정부위에 결합해 유전자의 발현을 촉진하거나 억제하는 단백질)로 작용하고 있다는 것을 확인하고, 이를 검증하기 위해 유전자가위기술을 이용해 ZFX 유전자가 없는 제브라피쉬 동물모델을 개발하는 데 성공했다.

이어 발생유전학적 분석, 동물행동 패턴 분석 등 다양한 방법을 통해 ZFX 결실 제브라피쉬가 비정상적인 불안 감소 행동을 보이고, 소리나 진동 등에 대한 반응이 현저히 감소하는 것을 관찰했다. 이는 감각처리 기능이나 인지 기능이 비정상적임을 나타내는 결과로, 연구팀은 환자에서 동반하는 자폐증, ADHD 증상과 유사한 행동으로 판단했다.

연구팀은 또한 세포모델을 이용한 유전자 발현, 전사체 오믹스 분석 등 추가적인 바이오 빅데이터 연구를 통해 지적장애 원인유전자 ZFX의 작용원리를 세포와 분자 수준에서 규명했다고 밝혔다.

발달장애, 지적장애, 자폐증 모델동물의 사회성 행동실험. 제브라피쉬는 무리를 이루는 사회성 동물이기 때문에, 투명한 유리 칸막이의 한쪽 공간에는 정상군 3마리를 넣고, 다른 공간에는 시험동물 1마리를 넣어서 다른 무리와 어울리고자 하는 사회성 행동을 측정할 수 있다. 30분 동안 동영상 기록을 하고, 그림에서는 10-15분 사이의 동물의 이동궤적을 빨간색으로 나타냈다.[사진=한국연구재단]

이번 연구는 미국 하버드 의대를 포함한 9개국 45기관이 참여한 국제공동연구로 진행됐다. 환자유전체 빅데이터 부분은 미국 워싱턴대학교 의과대학이, 제브라피쉬 질환모델동물을 이용한 원인유전자의 분자기전 규명은 충남대학교가 중심이 됐다.

김철희 교수는 “이번 연구결과는 다기관이 참여하는 국제협력을 통해 지적장애, 자폐증을 비롯한 희귀질환 연구의 새로운 돌파구를 제시한 혁신적인 성과”라며, “단기적으로는 관련 환자의 분자진단을 위한 바이오마커로서, 중장기적으로는 관련 질환의 치료법 개발을 위한 원천기술로 활용이 가능하다”고 설명했다.

이 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 원천기술개발사업으로 수행됐으며, 연구 성과는 생명과학분야 국제학술지 셀 자매지인 ‘미국 인간유전학 저널(American Journal of Human Genetics)’에 2월 7일 게재됐다.

*논문명 : Variants in ZFX are associated with an X-linked neurodevelopmental disorder with recurrent facial gestalt (doi: 10.1016/j.ajhg.2024.01.007)

/최상국 기자(skchoi@inews24.com)